COMPOSICIÓN ESPERMICIDA Y PROCEDIMIENTOS DE USO DE LA MISMA.

Un dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida que comprende:

un compuesto de la fórmula l(a): en la que R es hidrógeno o alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-C8 de cadena lineal o ramificada; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada; cada uno de R 3 y R 5 es, independientemente, hidrógeno, SO3H, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, CH2OH, CH2OMe, alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, carboxil (COOH), un grupo no éster que puede convertirse en las condiciones fisiológicas de un mamífero en un grupo carboxilo, éster del ácido carboxílico (COOR, en el que R es alquilo C1-10, arilo C6-10, aralquilo C7-10), hidroximetil éster (CH2OC(O)-R, en el que R es como se ha definido anteriormente), CONH2, CONHR, CONR 2 , CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; y R 4 es hidrógeno, halógeno, R3Si o COR, y un vehículo; y un dispositivo anticonceptivo de barrera

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de hexahidroindenopiridina que actúan como espermicidas o composiciones espermicidas que contienen los mismos y procedimientos para matar el esperma móvil usando los compuestos y composiciones.

Análisis de los Antecedentes

En los Estados Unidos y gran parte del mundo occidental, la demanda elevada y creciente de anticonceptivos depende de las preferencias de estilos de vida, mientras que en muchas naciones en vías de desarrollo, el control de la población es una preocupación de salud pública altamente apremiante. Considerando que la anticoncepción es una necesidad de salud global, aunque, por diferentes razones en diferentes partes del mundo, el mercado total para la anticoncepción masculina podría ser mucho mayor que la tomada en cuenta para las cifras en los Estados Unidos solamente.

En el mundo occidental, el mercado para los anticonceptivos ha cambiado relativamente poco en los últimos 50 años, habiéndose desarrollado "la píldora" en 1951 y permaneciendo sin precedentes como la selección popular para la anticoncepción. Los avances en la investigación en anticoncepción han ofrecido solamente algunas opciones más, todas para mujeres, quienes han llevado históricamente el castigo de la responsabilidad, el coste y el riesgo para la salud (en particular, riesgos de enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cánceres asociados con el uso a largo plazo de anticonceptivos basados en hormonas) de la anticoncepción. El condón, inventado en el siglo XVI, es la única forma significativa de anticoncepción disponible para los hombres (distinto de la "marcha atrás" y la vasectomía). La única mejoría innovadora real que ha aparecido con el condón vino con la vulcanización del caucho en el siglo XIX (From New Scientist, 20 de abril de 1994, Vol. 142, Nº 1923).

Conforme las compañías farmacéuticas desarrollan compuestos para la disfunción sexual (por ejemplo, Viagra para la disfunción eréctil), se espera que crezca la demanda de anticonceptivos. Las ventas de condones en Estados Unidos se elevaron el 5,8% durante 1999, generando 260 millones de dólares de ingresos, reflejando lo que alguien ha llamado una nueva Revolución Sexual Americana2. Aunque la mayoría de las mujeres en edad fértil ya practican la anticoncepción3, aún la mitad de todos los embarazos son no deseados. Existe una petición persistente por parte de grupos de salud y consumidores de más alternativas, en particular de alternativas que permitan a los hombres asumir una mayor parte de responsabilidad anticonceptiva. Las preocupaciones globales conducen a organizaciones, tales como la Organización Mundial de la Salud y Salud Familiar Internacional a lanzar iniciativas que apuntan a fomentar el desarrollo de anticonceptivos para hombres. Al menos dos compañías, Schering y Organon, están investigando extensamente para llevar al mercado un anticonceptivo hormonal masculino en esta década.

2Drug Store News, 29 de nov., 1999 v21 il9 pág. 29)3el 58% de todas las mujeres casadas en el mundo en edad reproductiva usan algún tipo de procedimiento anticonceptivo (The Population Division of the United Nations Department of Economic and Social Affairs 2000).

4NICHD, Contraception and Reproductive Health Branch: Report to the NACHHD Council September 1999.

Se han buscado fármacos anticonceptivos para hombres activos oralmente seguros y eficaces durante muchos años. Sin embargo, el desarrollo de un fármaco que pueda interrumpir la espermatogénesis de manera segura sin afectar la libido y por lo tanto la función como un agente anticonceptivo para hombres ha probado ser una tarea difícil.

Un anticonceptivo ideal para los hombres podría ser uno que detenga de forma eficaz la producción de espermatozoides, bloquee su capacidad fertilizante sin afectar la libido u órganos sexuales accesorios y sus funciones, y/o mate los espermatozoides móviles. Además de eso debe tener una amplia separación de dosis eficaces y tóxicas y el procedimiento debe ser reversible. Actualmente, no está disponible un agente anticonceptivo ideal de este tipo.

Algunos intoxicantes celulares en general tales como agentes anti-cáncer y agentes de alquilación afectan a la espermatogénesis, pero, obviamente, no son aceptables como anticonceptivos. Los compuestos que interfieren con los procesos de energía celular, tales como tioazúcares, también interfieren en la espermatogénesis, pero no son suficientemente selectivos. Los andrógenos, tales como la testosterona y sus análogos, cuando se dan en dosis suficientemente altas, interfieren con la espermatogénesis, probablemente a través de un mecanismo que involucra el eje hipotalámico-pituitaria. Estos compuestos esteroides se han usado con éxito en estudios clínicos. Sin embargo, las propiedades anabólicas de estos esteroides pueden dar origen a efectos secundarios indeseables.

Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRH) se han investigado activamente como compuestos que bloquean de forma eficaz la espermatogénesis. Sin embargo, los análogos de GNRH interfieren con la producción endógena de testosterona y por lo tanto disminuyen la libido, a menos que se administren andrógenos suplementarios.

Un enfoque para los anticonceptivos para hombres se basa en la identificación y explotación de la bioquímica del proceso reproductivo masculino. El testículo consiste en tres compartimientos funcionales. El primero, responsable de la producción de esperma, consiste en túbulos seminíferos que contienen células de germen en desarrollo. El segundo es la célula Sertoli, también situada dentro del túbulo seminífero, que contribuye a la coordinación de organización y funcional del proceso espermatogénico y probablemente tiene papeles de paracrina y autocrina. Debido a la compleja relación de organización entre la célula de Sertoli, se forma una barrera de sangre-testículo, dividiendo el túbulo seminífero en áreas que están aisladas del acceso directo por productos químicos o nutrientes de la sangre. Rodeando los túbulos, en el tejido intestinal, están las células de Leydig que tienen varias funciones endocrinas y paracrinas, siendo la producción de testosterona la mejor descrita.

Las células germinales se dividen y se diferencian progresivamente, moviéndose conforme maduran desde la membrana de base al lumen del túbulo. La espermatogonia cae en el compartimiento basal, y la espermatogenia reclutada selectivamente se divide mitóticamente para convertirse en células que persisten como espermatogonia o diferenciarse en espermatocitos primarios. Los espermatocitos primarios migran a través de las uniones entre las células de Sertoli y se dividen meióticamente para formar espermatocitos secundarios. Los espermatocitos secundarios se dividen para formar espermátidas. A menudo, la diferenciación de las espermátidas se denomina espermatogénesis. Sin embargo, para los fines de esta solicitud, "espermatogénesis" se define para incluir el proceso entero de formación y maduración (diferenciación) de esperma y un "compuesto antiespermatogénico" es uno que interrumpe cualquier parte de este proceso.

Un resumen de las funciones de las células de Sertoli es el que se indica a continuación: (a) soporte y nutrición para el epitelio seminífero, (b) liberación de espermátidas tardíos al lumen del túbulo, (c) formación de una barrera de sangre-testículos morfológica y fisiológica, (d) fagocitosis de células de germen degenerativas, y (e) regulación del ciclo de epitelio seminífero.

La célula de Leydig también soporta la espermatogénesis. La hormona luteinizante (HL) de la pituitaria estimula la producción de testosterona mediante las células de Leydig. La testosterona y su metabolito, dihidrotestosterona, son necesarios para soportar la espermatogénesis normal. Los receptores de testosterona están presentes en diversos tipos de células de germen. La testosterona se entrega a través de la barrera de sangre-testículo, probablemente a través de transporte a la célula de Sertoli, donde se metaboliza en estradiol, dihidrotestosterona, o permanece sin alterar.

Algunos, si no todos los tipos de células de germen, interactúan con las células de Leydig y/o de Sartoli. Estas interacciones están en forma de mensajeros químicos que se producen por las células de Sertoli, Leydig y de germen. Por ejemplo, el espermatocito paquiteno modula la secreción de un factor... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida que comprende: un compuesto de la fórmula l(a):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-C8 de cadena lineal o ramificada; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada; cada uno de R3 y R5 es, independientemente, hidrógeno, SO3H, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, CH2OH, CH2OMe, alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, carboxil (COOH), un grupo no éster que puede convertirse en las condiciones fisiológicas de un mamífero en un grupo carboxilo, éster del ácido carboxílico (COOR, en el que R es alquilo C1-10, arilo C6-10, aralquilo C7-10), hidroximetil éster (CH2OC(O)-R, en el que R es como se ha definido anteriormente), CONH2, CONHR, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; y R4 es hidrógeno, halógeno, R3Si o COR, y un vehículo; y un dispositivo anticonceptivo de barrera.

2. El dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la fórmula l(b):

20 3. El dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida de la reivindicación 1, en el que R

**(Ver fórmula)**

CONHR, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; R5 es hidrógeno; y R4 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno.

4. El dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida de la reivindicación 3, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo; R3 es 4-COOH o 4-COOR, en el que R es como se ha definido anteriormente; R5 es hidrógeno; y R4 es halógeno.

5. El dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida de la reivindicación 1, siendo dicha barrera anticonceptiva en este documento un miembro seleccionado entre el grupo constituido por diafragmas, esponjas anticonceptivas y condones.

6. Un procedimiento anticonceptivo que comprende: administrar por vía oral a un sujeto una composición que comprende un primer compuesto de fórmula I(a):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-C8 de cadena lineal o ramificada; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada; cada uno de R3 y R5 es, independientemente, hidrógeno, SO3H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, CH2OH, CH2OMe, alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, carboxil (COOH), un grupo no éster que puede convertirse en las condiciones fisiológicas de un mamífero en un grupo carboxilo, éster del ácido carboxílico (COOR, en el que R es alquilo C1-10, arilo C6-10, aralquilo C7-10), hidroximetil éster (CH2OC(O)-R, en el que R es como se ha definido anteriormente), CONH2, CONHR, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; y R4 es hidrógeno, halógeno, R3Si o COR, en un vehículo farmacéuticamente aceptable; y el uso concurrente por dicho sujeto de un dispositivo anticonceptivo tratado con espermicida que comprende: un segundo compuesto de fórmula I(a):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-C8 de cadena lineal o ramificada; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada; cada uno de R3 y R5 es, independientemente, hidrógeno, SO3H, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, CH2OH, CH2OMe, alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, carboxil (COOH), un grupo no éster que puede convertirse en las condiciones fisiológicas de un mamífero en un grupo carboxilo, éster del ácido carboxílico (COOR, en el que R es alquilo C1-10, arilo C6-10, aralquilo C7-10), hidroximetil éster (CH2OC(O)-R, en el que R es como se ha definido anteriormente), CONH2, CONHR, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; y R4 es hidrógeno, halógeno, R3Si o COR, y un vehículo; y un dispositivo anticonceptivo de barrera; en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I (a) pueden ser iguales o diferentes.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el primer compuesto es un primer compuesto de fórmula I(b):

**(Ver fórmula)**

8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que en dicho primer compuesto de fórmula I(a), R1 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; R2 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo;

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R3 está en la posición 4 y es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroximetil (CH2OH), formil (CHO), carboxil (COOH), éster del ácido carboxílico (COOR, en el que R es alquilo C1-10, arilo C6-10 o aralquilo C7-10), hidroximetil éster (CH2OC(O)-R, en el que R es como se ha definido anteriormente), CONH2, CONHR, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; R5 es hidrógeno; y R4 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que en dicho primer compuesto de fórmula I(a), R1 es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo; R3 es 4-COOH o 4-COOR, en el que R es como se ha definido anteriormente; R5 es hidrógeno; y R4 es halógeno.

10. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho dispositivo anticonceptivo de barrera es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por diafragmas, esponjas anticonceptivas y condones.

11. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el primer compuesto es un segundo compuesto de fórmula I(b):

12. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho segundo compuesto de fórmula I(a), R1 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; R2 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo; R3 está en la posición 4 y es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroximetil (CH2OH), formil (CHO), carboxil (COOH), éster del ácido carboxílico (COOR, en el que R es alquilo C1-10, arilo C6-10 o aralquilo C7-10), hidroximetil éster (CH2OC(O)-R, en el que R es como se ha definido anteriormente), CONH2, CONH, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2 y halógeno; R5 es hidrógeno; y R4 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que en dichos segundos compuestos de fórmula I(a), R1 es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo; R3 es 4-COOH o 4-COOR, en el que R es como se ha definido anteriormente; R5 es hidrógeno; y R4 es halógeno.

14. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho

segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

15. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

16. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

17. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

18. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

19. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

20. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

21. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

22. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

23. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

24. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

25. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

26. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

27. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.

28. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son el mismo.

29. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho primer compuesto de fórmula I(a) y dicho segundo compuesto de fórmula I(a) son diferentes.