Composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer,

en donde la composición con- siste substancialmente de los siguientes materiales en peso: 5 paclitaxel 2-5 partes, fosfátido 20-200 partes, coleste- rol 2-30 partes, aminoácidos 0,3-4 partes, excipiente liofi- lizado 10-75 partes

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para emplear en el tratamiento del cáncer, y

10 especialmente se refiere a una composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer, y a un método de preparación de la misma. Descripción de la técnica relacionada El Paclitaxel es un anticarcinógeno descubierto por el Instituto Nacional del Cáncer de USA a través de la exploración de miles de plantas en los años 1960. Se emplea generalmente para el tratamiento del ooforoma, del carcinoma de mama y del carcinoma de pulmón de celulas no pequeñas. A causa de que el paclitaxel es difícil de disolver en agua y muchos disolventes oficinales, todas las inyecciones de paclitaxel proporcionadas en la actualidad en el mercado doméstico y de ultramar, fueron preparadas con el disolvente complejo de aceite de ricino polioxietilado y etanol anhidro. El aceite de ricino polioxietilado en el disolvente complejo da como resultado la liberación de histamina cuando se degrada en el cuerpo, con lo cual puede causar una seria reacción hiperalérgica / pleoergia.

Un paclitaxel en inyecciones (de nombre comercial Taxol)

está registrado en China por la Bristol-Myers Squibb Company, USA, y se señala en la especificación que "todos los pacientes que reciben el Taxol deben ser tratados previamente con corticosteroides (por ejemplo la dexametasona), la difenhi5 dramina y el antagonista del receptor del H2 (como por ejemplo la cimitidina, la ranitidina), con el fin de prevenir la aparición de una grave reacción hiperalérgica". Y también previene el que "la precipitación (cristales) puede aparecer cuando se diluye con una solución salina fisiológica ó con 10 una solución al 5% de glucosa antes de la inyección. Así pues, es necesario filtrar con un filtro Millipore de 0,22 µm, para garantizar la seguridad de la administración". El paclitaxel tiene por sí mismo una toxicidad hemática, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, 15 y otras toxicidades. En consecuencia, se demanda urgentemente un cambio en la forma de dosificación del paclitaxel para aumentar su solubilidad, mejorar su estabilidad y la adaptabilidad clínica, y evitar la reacción alérgica causada por el disolvente complejo anterior y otro efecto secundario tóxico. 20 Se logró un progreso práctico a partir de las investigaciones básicas con el liposoma de paclitaxel en los cercanos 1990 y el estudio preclínico reciente. Los experimentos indicaron que la preparación del liposoma de paclitaxel tenía una similar eficacia terapéutica con una reducida 25 toxicidad y una mayor tolerancia, comparada con la preparación de inyección de paclitaxel. Sharma A informó de un liposoma de paclitaxel (nombre del código: TTL) obtenido a

partir de tres fosfátidos sintéticos (Int. J. Cancer 1997,71,

103-107) que tenía una mejor estabilidad que el liposoma de paclitaxel (nombre del código ETL) obtenido a partir de la lecitina sola. Pero no decía cuánta diferencia de estabilidad había entre las dos preparaciones, y sólo mencionaba que la preparación de ETL mantenía su estabilidad durante 24 horas después de disolverse en agua y que el disolvente empleado era el benceno o el butanol. El benceno tiene mucha más toxicidad cuando se emplea como disolvente.

En la patente US nº 5.415.869 (1995), se menciona que la agregación tuvo lugar en la preparación del liposoma de paclitaxel obtenida a partir de la lecitina sola. Así, se introdujo el ingrediente electronegativo o electropositivo como por ejemplo el fosfatidilglicerol (PG). El ratio entre la lecitina y el PG adoptado por la patente fue de 9:1 ó 3:7, mientras que cuando se empleó el cloroformo como disolvente, el liposoma de paclitaxel no se agregó. Pero cuando el ratio fue de 5:5 el liposoma de paclitaxel precipitó en forma de cristales. El PG es difícil de obtener debido a su bajo contenido en lecitina. Y solamente hay productos muy caros de

20 PG del grado de reactivo de ultramar. También el cloroformo tiene demasiada toxicidad para ser empleado como disolvente. La patente US 5 891 467 B describe liposomas multivesiculares que comprenden también lípidos neutros (por ejemplo, la trioleína);

25 Shieh M-F et al., J. Fermentation and Bioengineering "Revista de fermentación y bioingeniería", 83 (1), páginas 87-90, 1997, describen liposomas de taxol que comprenden

lecitina, dimiristoilfosfatidilglicerol, colesterol y D,L-α

tocoferol.

RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCION

Un objetivo de la presente invención es el de proporcionar una composición de liposomas de paclitaxel, para el 5 tratamiento del cáncer sin aceite de ricino polioxietilado.

El segundo objetivo de la presente invención es el de proporcionar una composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer, la cual tiene una buena colicuefacción con la transfusión soluble en agua y puede ser infundido directamente en una solución de glucosa al 5% para administrar por goteo intravenoso después de agitar, tiene una toxicidad reducida, y puede evitar la reacción híperalérgica causada por el disolvente complejo y tiene una mayor estabilidad y un coste relativamente más bajo.

15 El tercer objetivo de la presente invención es el de proporcionar un método de preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer sin aceite de ricino polioxietilado. El cuarto objetivo de la presente invención es el de

20 proporcionar un método de preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer con una mayor solubilidad en agua y estabilidad, empleando la técnica de incrustación de los liposomas. Estos y otros objetivos serán descritos y representados además, a través de la siguiente ilustración detallada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

En la presente invención, la composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer, consta substan

cialmente de los siguientes materiales en peso: Paclitaxel 2-5 partes, fosfátido 20-200 partes, colesterol 2-30 partes, aminoácidos 0,3-4 par-tes, excipienteliofilizado 10-75 partes.

5 Además, la composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de la presente invención, consta substancialmente de los siguientes materiales en peso:

Paclitaxel 3-5 partes, fosfátido 40-160 partes, colesterol 5-25 partes, aminoácidos 0,8-3 par-

10 tes, excipiente liofilizado 20-65 partes. La composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de la presente invención puede constar también substancialmente de los siguientes materiales en peso:

15 Paclitaxel 3-5 partes, fosfátido 60-120 partes, colesterol 8-20 partes, aminoácidos 1,0-2 par-tes, excipiente liofilizado 30-60 partes. La composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de la presente invención no contiene aceite

20 de ricino polioxietilado. Además, en la composición de liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de la presente invención, el excipiente liofilizado es el manitol, la sucrosa, la glucosa

o la lactosa, los cuales pueden ser muy adecuados para inyección. Los aminoácidos pueden ser la lisina, la treonina o la metionina. Los fosfátidos mencionados pueden ser la lecitina de la yema de huevo o la lecitina de habas de soja, para inyección.

Si es necesario, la composición de la presente invención

puede ser también añadida o juntada con otros fármacos anti- tumorales. El fármaco antitumoral y el coadyuvante adecuado pueden ser la difenhidramina, la cimitidina, la niacinamida, VB6, VB1, ó puede ser también el polvo de bilis de oso, la raíz de rodiola, el ginseng, el ginseng americano, cordyceps, ganoderma lucidum, y hsueh-lienhua, etc.

La composición de los liposomas de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de la presente invención, puede prepararse mediante el siguiente método, e incluye substancial

10 mente los siguientes materiales en peso: Paclitaxel 2-5 partes, fosfátido 20-200 partes, colesterol 2-30 partes, aminoácidos 0,3-4 par-tes, excipiente liofilizado 10-75 partes. El paclitaxel, los fosfátidos y el colesterol, se agitan y se disuelven sucesivamente en isopropanol o etanol empleando las relaciones anteriores para obtener una solución transparente....

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1. Composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer, en donde la composición consiste substancialmente de los siguientes materiales en peso: paclitaxel 2-5 partes, fosfátido 20-200 partes, colesterol 2-30 partes, aminoácidos 0,3-4 partes, excipiente liofilizado 10-75 partes.

2. Composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer, de acuerdo con la reivindica10 ción 1, en donde la composición consta esencialmente de los siguientes materiales en peso:

paclitaxel 3-5 partes, fosfátido 40-160 partes, colesterol 5-25 partes, aminoácidos 0,8-3 partes, excipiente liofilizado 20-65 partes.

3. Composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición consta esencialmente de los siguientes materiales en peso:

paclitaxel 3-5 partes, fosfátido 60-120 partes, coleste20 rol 8-20 partes, aminoácidos 1,0-2 partes, excipiente liofilizado 30-60 partes.

4. Composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición no contiene aceite de ricino polioxietilado.

5. La composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivin

dicaciones 1 a 4, en donde el excipiente liofilizado es el

manitol, sucrosa, glucosa, o lactosa.

6. La composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde el aminoácido puede ser la lisina, la treonina o la metionina.

7. La composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde el fosfátido es la lecitina de yema de huevo o la lecitina de habas de soja, para inyección.

8. Un método para la preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho método comprende los siguientes pasos:

- 2-5 partes en peso de paclitaxel, 20-200 partes en peso de fosfátido, 2-30 partes en peso de colesterol, se agitan y se disuelven sucesivamente en isopropanol o etanol para obtener una solución transparente;

- a continuación, la solución se coloca a temperatura constante en un baño María, a una temperatura de 50-60°C; -después de eliminar el disolvente en un evaporador rotativo a presión reducida, se forma una membrana a partir del mismo;

- se introduce la solución acuosa de 0,3-4 partes en

peso de aminoácidos y 10-75 partes en peso del excipiente 25 liofilizado;

- y a continuación, se efectúa la hidratación, sonicación u homogeneización para obtener un tamaño de

liposomas superior a 0,1 µm;

- después de la esterilización por filtración, el producto obtenido se envasa en containers, y

- se pasa una corriente de gas nitrógeno, helio o argón,

después de ser liofilizado, para obtener la preparación de 5 liposomas de paclitaxel.

9. El método para la preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho método comprende los siguientes pasos: -3-5 partes en peso de paclitaxel, 40-160 partes en peso de fosfátido, 5-25 partes en peso de colesterol, se agitan y se disuelven sucesivamente en isopropanol o etanol para obtener una solución transparente;

- a continuación, la solución se coloca a temperatura 15 constante en un baño María con una temperatura de 50-60 °C;

- una vez el disolvente se ha eliminado en un evaporador rotativo a presión reducida, se forma una membrana a partir del mismo;

- se introduce la solución acuosa de 0,8-3 partes en peso de aminoácidos y 20-65 partes en peso del excipiente liofilizado;

- y a continuación se efectúa la hidratación, sonicación u homogenización;

- después de la esterilización por filtración, el pro25 ducto obtenido se envasa en containers, y

- se pasa una corriente de gas nitrógeno, helio o argón después de la liofilización para obtener la preparación de

liposomas de paclitaxel.

10. El método para la preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho método comprende los pasos siguientes: -3-5 partes en peso de paclitaxel, 60-120 partes en peso de fosfátido, 8-20 partes en peso de colesterol, se agitan y se disuelven sucesivamente en isopropanol o etanol para obtener una solución transparente;

- a continuación, la solución se coloca a temperatura 10 constante en un baño María a una temperatura de 50-60 °C;

- después de eliminar el disolvente en un evaporador rotativo a presión reducida, se forma una membrana a partir del mismo;

- se introduce la solución acuosa de 1,0-2 partes en peso de los aminoácidos, y 30-60 partes en peso del excipiente liofilizado;

- y a continuación se efectúan la hidratación, la sonicación o la homogeneización;

- después de la esterilización por filtración, el 20 producto obtenido se envasa en containers; y

- se pasa una corriente de gas nitrógeno, helio o argón después de la liofilización, para obtener la preparación de liposomas de paclitaxel.

11. El método para la preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10, en donde el excipiente liofilizado es el manitol, la sucrosa, la glucosa, o la lactosa.

12. El método para la preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer, de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10, en donde los aminoácidos pueden ser la lisina, la treonina, o la me

5 tionina.

13. El método para la preparación de la composición de liposomas de paclitaxel para emplear en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10, en donde el fosfátido es la lecitina de yema de huevo o la lecitina de

10 habas de soja, para inyección.