COMPOSICIÓN ANTIBIÓTICA TÓPICA PARA PREVENIR LA ENFERMEDAD DE LYME.

Uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la enfermedad de Lyme,

o para la eliminación de Borrelia burgdorferi como resultado de una picadura de garrapata, donde la composición farmacéutica se tiene que administrar por vía tópica

Campo de la invención

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas tópicas relacionadas con las toxinas de la especie Borrelia burgdorferi. En particular, la presente invención proporciona composiciones que se utilizarán en el tratamiento de infecciones causadas por Borrelia burgdorferi y en particular para la prevención de la enfermedad de Lyme. Fundamento de la invención

La enfermedad de Lyme es un trastorno complejo y serio de varios sistemas asociado a las toxinas de la especie Borrelia burgdorferi transmitida por garrapatas. La enfermedad es transmitida a los seres humanos y a otros animales a través de las picaduras de artrópodos. Las especies Borrelia se mantienen en la naturaleza circulando por los animales salvajes (por ejemplo, los ciervos, roedores y aves) y las garrapatas que se encuentran en ellos. La enfermedad de Lyme fue oficialmente reconocida en Norteamérica en 1975, y ha pasado a ser la enfermedad transmitida por las garrapatas, más habitual en los Estados Unidos. Este reconocimiento se debió a un brote de la enfermedad en niños en Lyme, Conn. Actualmente esta enfermedad se conoce en el mundo en

tero.

En la zona norte de los Estados Unidos, concretamente en Wisconsin y Minnesota, la garrapata del ciervo o del venado, Ixodes dammini, es el vector principal, mientras que en la parte occidental de Estados Unidos y en Europa, I. pacifious e I. ricinus son los vectores principales, respectivamente.

Los síntomas clínicos de la enfermedad de Lyme varían según los individuos y durante la evolución de la infección y pueden oscilar desde un picor relativamente benigno hasta unas manifestaciones o signos artríticos, neurológicos y cardíacos muy serios. La manifestación clínica más frecuente es el claro picor en la piel (“eritema crónico migratorio” o “ECM”) que sigue a la picadura de una garrapata infectada. Este picor suele venir acompañado de dolor de cabeza, cuello rígido, mialgias, artralgias, malestar general, fatiga y/o inflamación de los nódulos linfáticos. Semanas hasta meses después. Algunos pacientes infectados desarrollan meningoencefalitis, miocarditis, o dolor músculo esquelético migratorio. Incluso más tarde en el transcurso de la enfermedad, los pacientes pueden experimentar ataques intermitentes o bien artritis óligoarticular o artritis crónica en las articulaciones grandes, en particular en las rodillas. Otros síndromes clínicos que pueden tener el mismo agente etiológico incluyen los linfocitomas (linfoadenosis benigna cutis), acrodermatitis crónica atrófica, meningoradiculitis transmitida por la garrapata (síndrome de Garin-Bujadoux-Bannwarth) y miositis. Debido a una mayor

concienciación e información, los casos acerca de la enfermedad de Lyme han aumentado con el tiempo. Entre 1982 y 1992, acerca de 50.000 casos de la enfermedad de Lyme llegaron a los Centers for Disease Control (CDC), procedentes de 48 países.

Cuando el riesgo de la enfermedad de Lyme es grande, frecuentemente se administran antibióticos orales a las personas que han sufrido picaduras de garrapatas. Sin embargo, la administración oral de antibióticos es controvertida y debe existir un equilibrio entre el riesgo de infección y un tratamiento a largo plazo con antibióticos. La profilaxis antibiótica en la enfermedad de Lyme ha sido descrita por Weitecamp y cols. (Am. Fam. Physician, 1993, 48(4), págs. 597-604). Solamente se menciona la administración oral. Como una alternativa, se ha evaluado la aplicación tópica de ciertos antibióticos (Chien-Ming Shih and Andrew Spielman, “Topical Prophylaxis for Lyme Disease after Tick Bite in a Rodent Model”, The Journal of Infectious Diseases, 1993, 186, p.1042-1045) y se ha podido demostrar que en un modelo de roedor la infección local no era detectable después de dicho tratamiento. Estos estudios demostraron además que por medio del xenodiagnóstico no se detectaba B. burgdorferi 28 días después de la picadura. Sin embargo, estos hallazgos no aportan una declaración concluyente sobre si se puede evitar eficazmente la transmisión de B. burgdorferi del lugar de la infección a los órganos afectados por la Borrelia.

La B. burgdorferi presenta varias formas morfológicas

con distinta sensibilidad a antibióticos y al estrés ambiental, como la exposición al agua destilada o a los ciclos de congelación-descongelación. Las formas císticas (también llamadas esferoplastos o formas de inanición) tienen la capacidad de reconvertirse en espiroquetas móviles normales tanto in vitro como in vivo (Brorson O y cols., Infection. 1997 Jul-Aug:25(4):240-6). También se ha informado sobre la presencia de varias formas atípicas de espiroquetas: “bullas” esferoplásticas L (sin paredes celulares), císticas y granulares. Por lo tanto se puede distinguir entre formas espiroquetales que se caracterizan por una elevada actividad metabólica y proliferativa, de las formas císticas y esféricas que está inactivas con una actividad bioquímica mínima.

A la vista de la naturaleza débil de los avanzados estados de la enfermedad, tanto las composiciones como los métodos para prevenir la enfermedad siguen siendo un elemento crítico. No se han resulto de forma satisfactoria. Descripción detallada de la invención

En la actualidad se ha descubierto que una aplicación tópica de un antibiótico administrado en el lugar de una picadura de garrapata impide una infección por la enfermedad de Lyme. Para impedir la infección de la enfermedad de Lyme es esencial que la bacteria Borrelia burgdorferi sea erradicada en las etapas prematuras de la infección cuando la forma que prevalece es la forma espiroquetal. Por lo tanto se tiene que conseguir una penetración rápida, constante y amplia en los compartimentos del tejido intracelu

lar e intersticial además de usar antibióticos que prolonguen la vida media del tejido y del suero. El lograr una concentración alta en el tejido resultaba también necesario para erradicar todas las formas de Borrelia burgdorferi que incluyen aquellas presentes en las formas císticas o esféricas que de otro modo servirían como de almacén para una nueva explosión de la enfermedad de Lyme.

Los estudios en los que se basa la presente invención demuestran que la nueva composición que aquí se presenta con un antibiótico elimina eficazmente la B. burgdoferi en el lugar de la picadura y, además y de forma inesperada, de tejidos/órganos en los cuales la B. burgdoferi persiste. Este hallazgo es especialmente importante puesto que se ha descubierto que la B. burgdoferi persiste básicamente en estos tejidos/órganos, más que circular por todos. Estos hallazgos son especialmente importantes para los tejidos afectados de Borrelia, como el corazón, la vesícula, las articulaciones y el oído. Solamente si se puede demostrar la erradicación de la B. burgdoferi de estos tejidos, se puede garantizar el éxito de un tratamiento que incluya un tratamiento tópico administrado en el lugar de la picadura de garrapata.

En el contexto de la presente invención “Borrelia burgdoferi” engloba o abarca el agente etiológico Borrelia burgdoferi sensu lato, y ejemplos del mismo son la Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Borrelia burgdoferi sensu stricto, Borrelia valaisiana, Borrelia spielmanii, Borrelia lusitaniae, Borrelia babesiosis y Borrelia erlichiosis. La

presente invención en particular hace referencia a la enfermedad de Lyme de forma específica.

Un primer aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para preparar una composición farmacéutica tópica para prevenir la enfermedad de Lyme.

Otro aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica tópica para la eliminación de la Borrelia burgdoferi resultante de una picadura de garrapata.

Otro aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica tópica para la eliminación de formas espiroquetales de Borrelia burgdoferi resultantes de una picadura de garrapata.

Otro aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica tópica para la eliminación de formas císticas y esféricas de Borrelia burgdoferi resultantes de una picadura de garrapata.

Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica tópica a utilizar en la prevención de la enfermedad de Lyme o bien para la eliminación de Borrelia...

1. Uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la enfermedad de Lyme,

o para la eliminación de Borrelia burgdorferi como resultado de una picadura de garrapata, donde la composición farmacéutica se tiene que administrar por vía tópica.

2. Una composición farmacéutica a utilizar en la prevención de la enfermedad de Lyme o bien para la eliminación de Borrelia burgdorferi (incluyendo las formas espiroquetales, císticas y/o esféricas) resultante de una picadura de garrapata, que comprende un antibiótico, un disolvente volátil (definido como agua o bien un disolvente más volátil que el agua) y, opcionalmente, un agente solidificante, de manera que la composición farmacéutica se administre externamente.

3. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a la reivindicación 2 además de un disolvente no volátil (definido como un disolvente menos volátil que el agua).

4. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a la reivindicación 2 ó 3, donde el antibiótico está presente en un porcentaje entre el 1% en peso y el 30% en peso, en base al peso total de la composición.

5. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el disolvente volátil está presente en un porcentaje entre el 40% en peso y el 99% en peso, en base al peso total de la composición.

6. Una composición farmacéutica tópica a utilizar confor

me a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde el agente solidificante está presente en un porcentaje entre el 5 en peso y el 60% en peso, en base al peso total de la composición.

7. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde el disolvente volátil está presente en un porcentaje entre el 2% en peso y el 30% en peso, en base al peso total de la composición.

8. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, que comprenda base de azitromicina, copolímero de acrilato/acrilamida, en particular Dermacryl 79TM , hidroxipropilcelulosa, en particular Klucel MFTM , triglicéridos de cadena media, en particular MiglyolTM 812, y etanol (94%).

9. Un uso o una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el antibiótico se elige del grupo que comprende azitromicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, troleandomicina, clorotetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina y metaciclina.

10. Un uso o bien una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el antibiótico es la azitromicina.