COMPLEJOS DE INCLUSIONES QUE COMPRENDEN PIROXICAM, UNA CICLODEXTRINA Y ARGININA.

Procedimiento de preparación de un compuesto de inclusión soluble,

que comprende una o varias sustancias activas poco solubles en un medio acuoso incluidas en una o varias ciclodextrinas, caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes: a. poner en contacto una o varias sustancias activas con una o varias ciclodextrinas, b. realizar una etapa de difusión molecular mediante la puesta en contacto, en modo estático, de un fluido denso bajo presión con la mezcla obtenida en la etapa (a) en presencia de agua, c. recuperar el complejo molecular sustancia activa/ciclodextrina así formado, d. realizar en medio semisólido una etapa que consiste en añadir y mezclar un agente de interacción con el complejo al complejo molecular sustancia activa/ciclodextrinas, siendo el agente de interacción con el complejo un ácido o una base, e. recuperar el compuesto de inclusión así formado

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de inclusión solubles mediante la tecnología de los fluidos densos a presión, en particular la del CO2.

Numerosas sustancias activas, en particular de interés en el campo farmacéutico, presentan una solubilidad muy baja o son insolubles en agua y en consecuencia en los líquidos biológicos. Esto implica una baja biodisponibilidad de estas sustancias activas y un fuerte aumento de las dosis administradas a los pacientes para alcanzar el objetivo terapéutico fijado y por lo tanto un aumento de los posibles efectos secundarios relacionados con los tratamientos médicos.

Las propiedades farmacocinéticas de una sustancia determinada dependen entre otros de la afinidad de su superficie de contacto para el disolvente considerado, a saber el agua en el caso del campo farmacéutico. El aumento de la superficie específica de los polvos permite mejorar su velocidad de disolución. Ahora bien, la biodisponibilidad de principios activos se puede aumentar considerablemente si su velocidad de disolución mejora. Asimismo, la formación de complejos moleculares compuestos por una o varias sustancias activas y por una o varias moléculas hospedantes juiciosamente seleccionada(s) por su fuerte solubilidad en los líquidos biológicos puede por lo tanto permitir aumentar la disolución de la o de las sustancias activas en los líquidos biológicos.

En el campo farmacéutico, existe un cierto número de patentes y publicaciones que se refieren a la formación de complejos a base de ciclodextrina, en presencia de un agente de interacción con el complejo. Sin embargo, la mayoría de los documentos no proponen ningún procedimiento industrial, sino más bien el estudio de la mejora de la solubilidad de un complejo de sustancia activa/ciclodextrina por medio del agente de interacción con el complejo. Se trata en efecto de una enumeración de agentes de interacción con el complejo ensayados para un mismo principio activo, y de los resultados analíticos observados. Por otra parte, existen pocos documentos que proponen una complejación en medio supercrítico.

Los documentos que describen unos procedimientos de complejación con una ciclodextrina por fluido supercrítico son los siguientes:

Con el fin de fijar unas moléculas volátiles por inclusión, Kamihira M. et al. (J. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, n° 6, 350-353, 1990) describen un procedimiento de extracción de compuestos aromáticos volátiles y de intercepción por inclusión en las ciclodextrinas. El geraniol y el aceite de mostaza son así extraídos por un fluido bajo presión, y después vaporizados en modo dinámico en un segundo reactor que contiene unas ciclodextrinas. La influencia de los diferentes parámetros se estudia mediante la medición del porcentaje de inclusión de los compuestos aromáticos en las ciclodextrinas. Sin embargo, la etapa de inclusión se realiza en modo dinámico y no estático. Por otra parte, la aplicación reivindicada por los autores es del todo diferente puesto que se trata de fijación de moléculas volátiles por inclusión. Por último, este procedimiento no se utiliza con unos fluidos supercríticos, sino con unos gases bajo presión.

Van Hees et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 16, n° 12, 1999) describen en su publicación un procedimiento de inclusión de Piroxicam comercial en las β-ciclodextrinas mediante CO2 supercrítico. Siendo el Piroxicam un antiinflamatorio no esteroideo poco soluble en agua, su inclusión en las β-ciclodextrinas debe permitir aumentar su solubilidad en el agua. El procedimiento consiste en disponer una mezcla de Piroxicam y de β-ciclodextrinas (ratio molar 1/2,5) en una autoclave presurizada, dejada en modo estático. Después de la despresurización, la mezcla obtenida se tritura y homogeneiza. El complejo se seca después antes de la caracterización mediante:

* DSC (Differential Scanning Calorimetry)

* Técnica de la solubilidad diferencial

* Métodos espectroscópicos.

Estos análisis permiten concluir en lo que se refiere al porcentaje de complejación del Piroxicam con la β-ciclodextrina. No se menciona la importancia de un agente de interacción con el complejo sobre la disolución del complejo así obtenido. Por otra parte, no se utiliza ningún agente de difusión en la etapa de formación del complejo mediante CO2 supercrítico en modo estático.

La solicitud de patente WO 03/043604 describe un procedimiento de preparación de un complejo molecular de sustancia activa en unas moléculas hospedantes. El procedimiento utiliza una etapa de difusión molecular mediante la puesta en contacto en modo estático, de un fluido denso bajo presión en presencia eventualmente de un agente de difusión: el agua.

Sin embargo, esta etapa está seguida por una etapa obligatoria de lavado mediante CO2 supercrítico. Además, no se utiliza ningún agente de interacción con el complejo.

Diferentes documentos dan a conocer la mejora de la solubilidad de una sustancia activa mediante la adición de agente de interacción con el complejo (Redenti, E. et al., J. of Pharmaceutical Sciences, Vol. 89, 1-8, 2000). Se estudia la solubilidad de la sustancia activa sola, de la sustancia activa en presencia del agente de interacción con el complejo, del complejo binario de sustancia activa/ciclodextrina y por último del complejo ternario sustancia activa/ciclodextrina/agente de interacción con el complejo. Sin embargo, ninguno de los procedimientos descritos utiliza CO2 supercrítico, ni en particular una etapa de difusión molecular en modo estático utilizando un agente de difusión.

Así, Buvàri-Barcza et al. (J. of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Vol. 42, 209-212, 2002) estudian la solubilidad de los complejos ácido benzoico/β-ciclodextrina y benceno/β-ciclodextrina en presencia de ácido acético. La solubilidad del complejo benceno/β-ciclodextrina es independiente de la concentración en ácido acético mientras que la del complejo ácido benzoico/β-ciclodextrina crece con el aumento en ácido acético. La interpretación de los autores es la siguiente: en el complejo ternario molécula β-ciclodextrina/ácido acético, los enlaces hidrógeno potenciales entre la molécula y la cavidad interna de la ciclodextrina son promotores de otras interacciones en el exterior de la ciclodextrina.

Asimismo, Mura et al. (J. of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Vol. 39, 131-138, 2001) miden la solubilidad del econazol en presencia de ciclodextrinas (α-, β-, γ-, hidroxipropil-β-ciclodextrinas) y de hidroxiácidos (ácidos tartárico, cítrico, glucónico, málico y láctico). Los complejos ternarios se preparan mediante el mezclado físico o trituración de los 3 compuestos, co-evaporación o liofilización de una disolución que contiene los 3 compuestos. La formación de complejo ternario está controlada por DSC. Sólo la liofilización permite obtener un perfil DSC que ya no presenta el pico de fusión del econazol.

Los autores concluyen con el efecto sinérgico observado en el complejo ternario, puesto que las solubilidades observadas son hasta 20 veces más elevadas que la de un complejo binario econazol/ciclodextrina.

Los mismos autores (Int. J. of Pharmaceutics, Vol. 260, 293-302, 2003) han estudiado asimismo los complejos ternarios de tipo naproxeno/hidroxipropil-β-ciclodextrina/aminoácido. Los complejos citados se preparan o bien mediante co-trituración o bien mediante co-evaporación de una disolución de agua/etanol que contiene los 3 compuestos.

Piel et al., (J. of Pharmaceutical Sciences, Vol. 86-4, 475-480, 1997) presentan un estudio de solubilidad de un complejo nimesulida/-L-lisina/β-o γ-ciclodextrina obtenido mediante "spray-drying" o evaporación. La solubilidad del complejo ternario es, según el pH de la disolución, hasta 3.600 veces más importante que la nimesulida sola. En este caso también, los autores hablan de un efecto sinérgico de la ciclodextrina y de la L-lisina.

Fenivesy et al. (Proceedings of the 7th international cyclodextrins symposium, 414-418, 1994) se interesan en la complejación de las sustancias activas terfenadina, domperidona y astemizol con la hidroxipropil-β-ciclodextrina en presencia de hidroxiácidos.

Dos patentes (EP 0 991 407 y EP 1 018 340) describen la preparación de complejos ternarios sustancias activas/agente de interacción con el complejo/ciclodextrina. Los procedimientos utilizados son el amasado (kneading),... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de un compuesto de inclusión soluble, que comprende una o varias sustancias activas poco solubles en un medio acuoso incluidas en una o varias ciclodextrinas, caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes:

a. poner en contacto una o varias sustancias activas con una o varias ciclodextrinas,

b. realizar una etapa de difusión molecular mediante la puesta en contacto, en modo estático, de un fluido denso bajo presión con la mezcla obtenida en la etapa (a) en presencia de agua,

c. recuperar el complejo molecular sustancia activa/ciclodextrina así formado,

d. realizar en medio semisólido una etapa que consiste en añadir y mezclar un agente de interacción con el complejo al complejo molecular sustancia activa/ciclodextrinas, siendo el agente de interacción con el complejo un ácido o una base,

e. recuperar el compuesto de inclusión así formado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de interacción con el complejo es un aminoácido, un ácido carboxílico o el amoniaco, ventajosamente el amoniaco.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el fluido denso bajo presión es el dióxido de carbono.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sustancia activa es un agente activo farmacéutico, preferentemente seleccionado de entre el grupo constituido por los analgésicos, los antipiréticos, la aspirina y sus derivados, los antibióticos, los antiinflamatorios, los antiulcerosos, los antihipertensores, los neurolépticos, los antidepresivos, los oligonucleótidos que presentan una actividad terapéutica, los péptidos que presentan una actividad terapéutica y las proteínas que presentan una actividad terapéutica, y un agente activo cosmético o nutracéutico.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia activa se selecciona de entre el grupo constituido por los derivados de anilida, los derivados de epipodofilotoxina, el minoxidil, el piroxicam, el ácido valérico, el ácido octanoico, el ácido láurico, el ácido esteárico, el ácido tiaprofénico, el omeprazol, el econazol, el miconazol, el ketoconazol, el astemizol, la ciclobenzaprina, la nimesulida, el ibuprofeno, la terfenadina, la domperidona, el naproxeno y la eflucimiba, ventajosamente se trata del piroxicam.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la presión del fluido denso está comprendida entre 0,5 MPa y 50 MPa, y la temperatura entre 0 y 200ºC.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa (b) de difusión molecular se realiza con agitación.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agua se añade en continuo

o en discontinuo en una cantidad comprendida entre 1 y 50% en masa, preferentemente entre 10 y 25% en masa.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la etapa (b) del procedimiento se lleva a cabo en un reactor cerrado eventualmente agitado, alimentado por el fluido denso y la disolución de sustancia activa llegado el caso, en continuo.