COMBINACIÓN FARMACÉUTICA DE ALISQUIRENO Y VALSARTÁN.

Una combinación farmacéutica de dosis oral fija que comprende a) una cantidad terapéuticamente efectiva de Alisquireno,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija muestra una disolución in vitro del componente (a) del 60% o menos después de 10 minutos y del 95% o menos después de 20 minutos, y un perfil de disolución del componente (b) del 25 % o más después de 30 minutos, y del 45% o más después de 60 minutos a pH 4,5

5 La presente invención se relaciona con combinaciones de dosis farmacéuticas orales fijas que comprenden un inhibidor de renina oralmente activo, Alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista de angiotensina II, Valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como los ingredientes activos en un portador adecuado. En particular, la presente invención proporciona formulaciones galénicas que contienen la sal hemi-fumarato de Alisquireno en combinación con Valsartán. La presente invención también se relaciona con los procesos para su preparación y su uso como medicamentos.

La renina liberada desde los riñones escinde al angiotensinógeno en la circulación para formar el decapéptido angiotensina I. Este a su vez es escindido por la enzima que convierte la angiotensina en los pulmones, riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensina II. El octapéptido incrementa la presión arterial tanto 15 directamente por medio de vasoconstricción arterial como indirectamente por medio de la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona aldosterona que retiene a ión sodio, acompañado por un incremento en el volumen de fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina logran una reducción en la formación de angiotensina I. Como resultado de esto se produce una menor cantidad de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto antihipertensivo de los inhibidores de renina. Por lo tanto, los inhibidores de renina, o las sales de la misma, pueden ser empleados, por ejemplo, como antihipertensivo los o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

El inhibidor de renina, Alisquireno, en particular, un hemi-fumarato del mismo, se sabe que es efectivo el tratamiento

o la reducción de la presión arterial independientemente de la edad, el sexo o la raza y es también bien tolerado. El 25 Alisquireno en forma de base libre está representado por la fórmula siguiente

**(Ver fórmula)**

30 y definido químicamente como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)fenil]-octanamida. Como se describió anteriormente, la más preferida es la sal hemi-fumarato de la misma que está específicamente divulgada en EP 678503 A, el Ejemplo 83.

El Valsartán es un bloqueador conocido del receptor de Angiotensina (ARB, antagonista de la angiotensina II) y la 35 combinación con Alisquireno está escrita, por ejemplo, en WO 02/40007.

La Angiotensina II ES una hormona que hace que los vasos sanguíneos se constriñan. Esto, a su vez, puede resultar en presión arterial alta y en tensión en el corazón. Se sabe que la angiotensina II interactúa con receptores específicos sobre la superficie de células objetivo. Hasta el momento se han identificado dos subtipos de receptores 40 para angiotensina II, a saber AT1 y AT2. En los últimos tiempos se han hecho grandes esfuerzos para identificar sustancias que se enlacen con el AT1. Hoy en día se sabe que los bloqueadores del receptor de angiotensina (los ARB, antagonistas de angiotensina II) evitan que la angiotensina II se enlace con sus receptores en las paredes de los vasos sanguíneos, resultando por lo tanto en una menor presión arterial. Debido a la inhibición del receptor AT1, se pueden utilizar por lo tanto tales antagonistas como antihipertensivos o para el tratamiento de insuficiencia

45 cardíaca congestiva, entre otras indicaciones.

Se prefiere la administración de tales agentes farmacéuticos por vía oral a la administración parenteral ya que los propios pacientes los pueden tomar mientras que las formulaciones parenterales deben ser administradas en la mayoría de los casos por un médico o por personal paramédico.

Sin embargo, el Alisquireno es un fármaco difícil de formular debido a sus propiedades fisicoquímicas y no es trivial hacer formulaciones orales en forma de tabletas de manera confiable y robusta. Por ejemplo, el Alisquireno tiene el hábito de cristalizar en forma de agujas, lo cual tiene una influencia negativa sobre las propiedades a granel del fármaco, por ejemplo, las propiedades del flujo y de densidad aparente. El comportamiento de compresión del fármaco es pobre, lo que conduce a uniones débiles entre las partículas y cambios de polimorfismo bajo presión. El Alisquireno tiene un fuerte componente elástico que también conduce a un debilitamiento de las uniones entre las partículas. La calidad del fármaco es muy variable con efectos sobre la capacidad de procesamiento de una tableta, por ejemplo, la distribución del tamaño de partícula, la densidad aparente, la fluidez, el comportamiento de humectación, el área superficial y la tendencia a adherirse. Además, el Alisquireno es altamente higroscópico. Después del contacto con el agua y de la remoción de la misma, cambia el polimorfismo del fármaco a un estado amorfo, que muestra una estabilidad inferior comparada con el estado cristalino. Además, en el caso particular de una alta dosis de Alisquireno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (hasta 300 mg de la base libre por tableta) hace necesaria una alta carga de fármaco con el propósito de lograr un tamaño razonable de la tableta.

La combinación de estos obstáculos hace extremadamente difícil el proceso estándar de fabricación de una tableta. Una forma de dosificación oral sólida de Alisquireno es descrita WO 2005/089729.

Por otro lado, Valsartán tiene una solubilidad que depende del pH por lo cual va desde muy poco soluble en un ambiente ácido hasta soluble en un ambiente dentro del tracto gastrointestinal. Además, el desarrollo de una forma de dosificación oral conveniente para el paciente de Valsartán es un reto debido a su baja densidad aparente.

Además, en general el desarrollo de formulaciones de combinaciones de dosis orales fijas utilizando ciertos ingredientes activos es un desafío. Como se utiliza aquí, "combinación de dosis fija" se refiere a una combinación de dosis definidas de dos fármacos o ingredientes activos presentes en una unidad de dosificación única (por ejemplo una tableta o una cápsula) y administrada como tal; además, como se lo utiliza aquí, "combinación de dosis libre" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos administrados simultáneamente pero como dos unidades de dosificación distintas. Cuando se formulan combinaciones de dosis orales fijas, es conveniente suministrar una forma de dosificación conveniente para el paciente que sea bioequivalente a la correspondiente combinación de dosis libre de los mismos ingredientes activos con el propósito de ahorrar tiempo y costos en el desarrollo de la combinación de dosis fijas. El desarrollo de combinaciones de dosis fijas que sean bioequivalentes a la combinación de dosis libre es desafiante debido a los múltiples obstáculos que surgen de las propiedades farmacocinéticas y farmacéuticas de los fármacos que se pretenden combinar.

Las dificultades encontradas con el Alisquireno para preparar formulaciones orales en la forma de tabletas de manera confiable y robusta se cree que se potencian cuando se lo utiliza en combinación con otros agentes terapéuticos, en particular Valsartán por las razones mencionadas anteriormente.

En el caso donde las dosis terapéuticas de Valsartán y Alisquireno son altas, cuando los dos fármacos se combinan es muy deseable que las cantidades de excipientes se mantengan en un mínimo para evitar formulaciones excesivamente grandes. A pesar de este hecho, la formulación aún debe cumplir con todos los requisitos anteriores.

Por lo tanto, debe desarrollarse una formulación galénica robusta y adecuada que supere los problemas anteriores relacionados con las propiedades del Alisquireno en particular cuando se lo formula junto con Valsartán.

Sorprendentemente se ha encontrado que se requiere un cierto perfil de disolución de los dos ingredientes activos con el propósito de lograr una formulación galénica robusta de la combinación que sea lo más similar posible a la correspondiente combinación de dosis libre con relación al área bajo la curva (AUC) y preferiblemente también la concentración máxima en plasma (Cmáx) con el fin de ser preferiblemente lo más bioequivalente a la combinación libre de los dos ingredientes activos. A partir de las propiedades de solubilidad y de absorción de los ingredientes activos individuales, alguien... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica de dosis oral fija que comprende

a) una cantidad terapéuticamente efectiva de Alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una cantidad terapéuticamente efectiva de Valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija muestra una disolución in vitro del componente (a) del 60%

o menos después de 10 minutos y del 95% o menos después de 20 minutos, y un perfil de disolución del componente (b) del 25 % o más después de 30 minutos, y del 45% o más después de 60 minutos a pH 4,5.

2. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un perfil de liberación asincrónico del componente (a) y del componente (b).

3. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene una liberación continua de ambos componentes (a) y (b).

4. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la liberación del componente (a) se modifica por medio de un retraso en el tiempo de liberación o por medio de la disminución de la velocidad de liberación.

5. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (b) exhibe liberación inmediata.

6. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinación farmacéutica de dosis oral fija es una forma de dosificación sólida.

7. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente (a) está físicamente separado del componente (b).

8. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de partículas múltiples, que comprende partículas de diferentes poblaciones del componente a) y/o del componente b) respectivamente.

9. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el componente a) que contiene partículas tienen un recubrimiento de liberación modificada.

10. La combinación farmacéutica de dosis oral fija de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 en la forma de una tableta

o de una tableta recubierta con una película.