COMBINACIÓN DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA CON DIFERENTE SELECTIVIDAD PARA SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SOMATOSTATINA HUMANOS.

Combinación de análogos de somatostatina con diferente selectividad para subtipos de receptores de somatostatina humanos La presente invención se refiere a una combinación de dos peptidomiméticos de somatostatina (SRIF) (también denominados análogos de somatostatina o de SRIF octreotida y pasireotida que tienen diferente selectividad para los cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 y SSTR5 (SSTR1-5), a tal combinación para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de receptores de somatostatina (SSTR1-5), y a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de este tipo. La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura La clase de la somatostatina es una clase conocida de péptidos pequeños que comprende la somatostatina-14 que se produce de manera natural y análogos que tienen actividad relacionada con la somatostatina, por ejemplo tal como se da a conocer por A.S. Dutta en Small Peptides, vol. 19, Elsevier (1993). Por análogo de somatostatina tal como se usa en el presente documento se entiende cualquier polipéptido de cadena lineal o cíclico que tenga una estructura basada en la de la somatostatina-14 que se produce de manera natural en la que una o más unidades de aminoácido se han omitido y/o sustituido por uno o más radical(es) amino y/o en la que uno o más grupos funcionales se han sustituido por uno o más grupos funcionales distintos y/o uno o más grupos se han sustituido por uno o varios grupos isostéricos distintos. En general, el término cubre todos los derivados modificados de la somatostatina-14 nativa que presentan una actividad relacionada con somatostatina, por ejemplo se unen con al menos uno de los cinco receptores de somatostatina (SSTR), preferiblemente en el intervalo nanomolar. La somatostatina natural se une a y activa los 5 receptores de somatostatina (SSTR1-5) con eficacia nanomolar y provoca así sus múltiples efectos fisiológicos. La mayoría de los tumores (neuro)endocrinos humanos expresan múltiples SSTR. Los análogos de somatostatina disponibles de manera sintética difieren en su afinidad de unión de los subtipos diferentes de receptor de somatostatina y con frecuencia se unen selectivamente a uno o algunos subtipos con afinidad significativamente superior. Los análogos de somatostatina de particular interés que seleccionan como diana principalmente SSTR2 comprenden el siguiente compuesto: a.   también conocido como octreotida. Análogos de somatostatina de particular interés que seleccionan como diana principalmente SSTR5 se han descrito por ejemplo en el documento WO 97/01579. Dichos análogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de fórmula I -(D/L)Trp-Lys-X1 -X2 I en la que X1 es un radical de fórmula (a) o (b) 2 .   en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido, pudiendo ser el sustituyente halógeno, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo, R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1, en la que Z1 es O o S, y X2 es un -aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral de C , o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, el residuo Lys de dicha secuencia correspondiente al residuo Lys 9 de la somatostatina-14 nativa. Análogos de somatostatina de particular interés que seleccionan como diana principalmente SSTR5 se han descrito también por ejemplo en el documento WO02/10192. Dichos análogos de somatostatina comprenden el compuesto de fórmula también denominado ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] o pasireotida, así como diastereoisómeros y mezclas de los mismos, en forma libre, en forma de sal o de complejo o en forma protegida. Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO- y Bzl significa bencilo. El documento US 2004/0198653 da a conocer un método de tratamiento de adenoma hipofisario usando una combinación de (i) uno o más de un agonista de SSTR2 y (ii) uno o más de un agonista de SSTR5. Los compuestos que tienen una afinidad de unión muy elevada a SSTR5, además de su alta afinidad de unión a SSTR1, 2 y 3 como la pasireotida, han demostrado tener un efecto inhibidor más fuerte sobre la secreción de varias hormonas (por ejemplo GH, secreción de IGF-1 dependiente de GH e independiente de GH, ACTH, cortisol resp. a corticosterona) con menos signos de taquifilaxia en comparación con compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR2 (y en menor medida SSTR5), como la octreotida. Esto ofrece la posibilidad de que compuestos como la pasireotida sean también activos en animales y pacientes que expresan principalmente SSTR5 y menos o nada de SSTR2 en su tumor o tejido de secreción hormonal. El aumento de potencia de la pasireotida frente a la octreotida se ha demostrado en pacientes con acromegalia resistente a octreotida y en pacientes con enfermedad de Cushing primaria, una enfermedad en la que la octreotida no era eficaz. La superioridad de la pasireotida frente a la octreotida se demuestra también en pacientes que padecen tumores GEP/NET, que se volvieron taquifilácticos tras tratamiento prolongado con la octreotida y recuperaron la capacidad de respuesta funcional tras el tratamiento con pasireotida. 3   Sin embargo, los compuestos que seleccionan como diana en gran medida SSTR5 y en menor medida SSTR2, como pasireotida, muestran a veces un aumento en los niveles de glucosa como un efecto secundario indeseado, que se ha observado en menor grado con compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR2 (y en menor grado SSTR5), como la octreotida. El efecto hiperglucémico de pasireotida es dependiente de la dosis, mientras que dosis incluso elevadas de octreotida pueden no aumentar la glucosa en plasma. Esto significa que la activación simultánea de SSTR2 por la pasireotida no es suficiente para invertir la hiperglucemia inducida a través de la activación de SSTR5. Asimismo, la activación simultánea del SSTR5 por octreotida no es suficiente para inducir hiperglucemia. Se ha descubierto sorprendentemente que una combinación de compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR5 con compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR2 mantiene aún un efecto inhibidor fuerte sobre la secreción hormonal (por ejemplo el nivel en plasma de GH y IGF-I) mientras que no muestra ningún efecto secundario hiperglucémico o un efecto secundario hiperglucémico significativamente reducido. Este efecto sinérgico permite la utilización de mayores dosis de compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR5 en tales combinaciones limitando sus efectos secundarios hiperglucémicos. También podría aumentarse la eficacia de los compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR5 y los compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR2 sin aumentar los efectos hiperglucémicos ni usar menores dosis de ambos, compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR5 y compuestos que seleccionan como diana principalmente SSTR2 y tienen aún una buena eficacia. Tal como se muestra en la figura 1, pasireotida 10 g/kg aumentó el AUC de los niveles de glucosa en un 56% frente al control en el plazo de 1 hora tras la inyección. Por el contrario, la misma dosis de octreotida no tuvo ningún efecto sobre este parámetro. La combinación de ambas sustancias a 0,5, 2,5, 5, 7,5 y 15 g/kg cambió cada una el AUC de los niveles de glucosa sólo en un 7, -2, 6, -1 y 14% respectivamente. Este resultado demuestra que la combinación de pasireotida y octreotida da como resultado un aumento menor o incluso ningún resultado en glucosa que en pasireotida sola. Debido a las diferencias farmacocinéticas conocidas de octreotida (t1/2= 90 min.) y pasireotida (t1/2= 11 h), una comparación de los efectos de ambos compuestos es más relevante en el plazo de las primeras cuatro horas tras la aplicación (Schmid y Silva, 2005, J. Endocrine. Invest. 28:28-35). En experimentos adicionales podría demostrarse que incluso una dosis de octreotida un 50% y un 66% inferior podría prevenir la hiperglucemia inducida por pasireotida 10 y 30 g/kg, respectivamente en el plazo de 1 h tras la aplicación. Con el fin de investigar la eficacia de ambos compuestos juntos pasireotida y octreotida (3 y 10 g/kg/h) se infundieron permanentemente combinaciones individuales y diversas combinaciones (1,5, 5 y 10 g/kg/h) durante 14 días. Durante el tratamiento a largo plazo con pasireotida 3 y 10 g/kg/h sola, el nivel en plasma de glucosa se aumenta ligeramente, pero se aumenta significativamente en el día 1 y 7 de tratamiento (figura 2). Por el contrario, la octreotida no tuvo ningún efecto ni provocó una reducción pequeña pero significativa en la glucosa en plasma. Sorprendentemente, la aplicación combinada de octreotida 1,5, 5 y 10 g/kg/h y pasireotida no aumentó la glucosa en plasma y los niveles en todos los grupos de combinación... [Seguir leyendo]

1. Combinación que comprende al menos dos análogos diferentes de somatostatina (SRIF) en la que un análogo de SRIF es octreotida y el otro análogo de SRIF es pasireotida, en la que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para su uso simultáneo, separado o secuencial. 2. Combinación según la reivindicación 1, que es una preparación combinada o una composición farmacéutica. 3. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en una cantidad que es en conjunto terapéuticamente eficaz contra una enfermedad mediada por la activación de receptores de somatostatina (SSTR1- 5) y en la que los compuestos pueden estar presentes también en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno con una etiología que comprende o está asociada con la secreción de GH en exceso y/o el exceso de IGF-1 en un animal de sangre caliente que lo necesita. 4. Composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es en conjunto terapéuticamente eficaz contra un trastorno con una etiología que comprende o está asociada con la secreción de GH en exceso y/o el exceso de IGF- 1, de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. Uso de una combinación según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno con una etiología que comprende o está asociada con la secreción de GH en exceso y/o el exceso de IGF-1. 6. Uso según la reivindicación 5, para el tratamiento de acromegalia, diabetes mellitus tipo I o tipo II, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía, fenómeno del alba, y otros trastornos metabólicos relacionados con la liberación de insulina o glucagón, por ejemplo obesidad, hiper- e hipoglucemia, por ejemplo obesidad mórbida u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica, fístula enterocutánea y pancreático-cutánea, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Grave, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad renal poliquística, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome de diarrea líquida, diarrea relacionada con el SIDA, diarrea inducida por quimioterapia o radiación, pancreatitis aguda o crónica y tumores que secretan hormonas gastrointestinales (por ejemplo tumores GEP, por ejemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas carcinoides y similares), proliferaciones malignas de linfocitos, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, por ejemplo hemorragia por rotura de varices esofágicas, apnea del sueño, grelinoma, síndrome de Prader-Willi. 7. Envase comercial que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en el tratamiento de un trastorno con una etiología que comprende o está asociada con la secreción de GH en exceso y/o el exceso de IGF-1. 9     11   12   13