Una disolución oftálmica que comprende un derivado de prostaglandina que es susceptible a adsorberse a un recipiente hecho de resina y difícilmente solubles en agua como principio activo,

en la que el derivado de prostaglandina se selecciona en el grupo que consiste en 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20- tetranorprostaglandina F2α; 16-(3-clorofenoxi)-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; ésteres alquílicos de las mismas o sales de las mismas, y se previene que la concentración de dicho derivado de prostaglandina en la disolución oftálmica disminuya añadiendo polisorbato 80 como tensioactivo no iónico y ácido etilendiamintetraacético o sales del mismo como antioxidante

Campo técnico

La presente invención se refiere a disoluciones oftálmicas que comprenden derivados de prostaglandina que son susceptibles a adsorberse a un recipiente hecho de resina y difícilmente solubles en agua como principios activos, caracterizadas porque se previene que las concentraciones de los derivados de prostaglandina en las disoluciones 5 oftálmicas disminuyan añadiendo un tensioactivo no iónico y/o un antioxidante.

Técnica anterior

Las prostaglandinas naturales son muy conocidas como sustancias que tienen diversas actividades fisiológicas. Se han investigado muchos derivados de prostaglandina usando estas prostaglandinas como importantes compuestos. Por ejemplo, como derivados de prostaglandina que van a usarse para uso oftálmico se sabe que 10 derivados de prostaglandina desvelados en la traducción japonesa publicada de nº PCT 501025/1991 y las publicaciones de patente japonesa abiertas a consulta por el público nº 108/1990 y 71344/1999 son útiles como agentes terapéuticos para glaucoma o hipertensión ocular que tienen efectos reductores de la presión intraocular.

Como se menciona anteriormente, los derivados de prostaglandina son útiles como agentes terapéuticos para glaucoma o hipertensión ocular, pero algunos derivados de prostaglandina son difícilmente solubles en agua y 15 susceptibles a adsorberse a un recipiente resinoso. Con el fin de formular estos derivados de prostaglandina en disoluciones oftálmicas es necesario resolver el problema de la solubilidad en agua y un problema de una reducción en la concentración de fármaco debida a la adsorción al recipiente. Como algunos derivados de prostaglandina son susceptibles a descomponerse cuando se disuelven en agua es necesario resolver el problema de estabilidad con el fin de formular estos derivados de prostaglandina en disoluciones oftálmicas. Como la adsorción del fármaco a cuentagotas 20 oculares y la descomposición del fármaco en las disoluciones oftálmicas conducen a una reducción en la concentración de fármaco en las disoluciones oftálmicas, un objeto importante es preparar disoluciones oftálmicas para resolver estos problemas.

Divulgación de la invención

Por consiguiente, los presentes inventores estudiaron con precisión un procedimiento para formular derivados 25 de prostaglandina según la reivindicación 1 que son susceptibles a adsorberse a un recipiente hecho de resina y difícilmente solubles en agua en disoluciones oftálmicas. Como resultado se encontró que la solubilidad de los derivados de prostaglandina en agua aumentaba y la adsorción de los mismos al recipiente resináceo podía inhibirse sorprendentemente añadiendo un tensioactivo no iónico tal como polisorbato 80 a las disoluciones oftálmicas. También se encontró que la descomposición de los derivados de prostaglandina puede inhibirse sorprendentemente añadiendo 30 un antioxidante tal como etilendiamintetraacetato de disodio.

La presente invención se refiere a las disoluciones oftálmicas que comprenden los derivados de prostaglandina según la reivindicación 1 que son susceptibles a adsorberse al recipiente hecho de resina y difícilmente solubles en agua (denominadas en lo sucesivo “los derivados de prostaglandina”) como principios activos, caracterizadas porque se previene que las concentraciones de los derivados de prostaglandina en las disoluciones oftálmicas caigan 35 añadiendo el tensioactivo no iónico y/o el antioxidante, y un procedimiento para prevenir que disminuyan las concentraciones.

Los derivados de prostaglandina según la reivindicación 1 son susceptibles a adsorberse al recipiente resináceo y difícilmente solubles en agua. Los derivados de prostaglandina son derivados de la prostaglandina F2α que tiene átomos de flúor en sus moléculas desvelada en las publicaciones de patente japonesa abiertas a consulta por el 40 público nº 71344/1999 y 251225/1998. Los derivados de prostaglandina son derivados de la difluoroprostaglandina F2α desvelados en la publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº 71344/1999. Los derivados de prostaglandina son derivados de la difluoroprostaglandina F2α que tiene dos átomos de flúor en la posición 15 desvelada en la publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº 71344/1999. Los derivados de prostaglandina son 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α, 16-(3-clorofenoxi)-15-45 desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α, 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α, ésteres alquílicos de las mismas y sales de las mismas. Ejemplos específicos de los ésteres alquílicos son ésteres alquílicos inferiores tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres propílicos, ésteres isopropílicos, ésteres terc-butílicos, ésteres pentílicos y ésteres hexílicos.

En la disolución oftálmica de la presente invención, los derivados de prostaglandina están en un estado en el 50 que se disuelven en agua.

La expresión “los derivados de prostaglandina son susceptibles a adsorberse al recipiente resináceo” significa que cuando los derivados de prostaglandina se almacenan en el recipiente resináceo en forma de una disolución acuosa, una tasa restante (la tasa restante es una relación de una cantidad de un derivado de prostaglandina que continúa estando eficazmente disuelto en la disolución oftálmica con respecto a una cantidad de un derivado de 55

prostaglandina que se disolvió) cae sorprendentemente. Por ejemplo, cuando una concentración de un derivado de prostaglandina en una disolución acuosa es el 0,001% (el “%” significa % en peso en la medida en que no haya condición. La misma definición se aplica en lo sucesivo), la expresión anteriormente mencionada significa un estado en el que el 40% o más (tasa restante en la disolución: inferior al 60%), normalmente del 40 al 60%, normalmente aproximadamente el 50%, del compuesto se adsorbe a un recipiente hecho de polietileno o polipropileno después de 5 que el compuesto se almacene en el recipiente a 40ºC durante seis meses.

Los derivados de prostaglandina que son difícilmente solubles en agua son derivados que requieren 1.000 ml o más de agua con el fin de disolver 1 g de los derivados (la 13ª regla general A-51 explicativa de la farmacopea japonesa (1996)).

Los tensioactivos no iónicos de polisorbato 80 se añaden con el fin de prevenir que la concentración de los 10 derivados de prostaglandina disminuya, mejorando la solubilidad en agua de los derivados de prostaglandina en la disolución oftálmica e inhibiendo la adsorción al recipiente resináceo. Ejemplos de tensioactivos no iónicos son ésteres grasos de polioxietileno tales como polisorbato 60 [monoestearato de poli(oxietilen)sorbitano], polisorbato 40 [monopalmitato de poli(oxietilen)sorbitano], monolaurato de poli(oxietilen)sorbitano, trioleato de poli(oxietilen)sorbitano y polisorbato 65 [triestearato de poli(oxietilen)sorbitano], aceites de ricino hidrogenados y polioxietilenados tales como 15 aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 10, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 40, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 50 y aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60, polioxietilen-polioxipropilen-glicoles tales como polioxietilen (160)-polioxipropilen (30)-glicol [Pluronic F68], polioxietilen (42)-polioxipropilen (67)-glicol [Pluronic P123], polioxietilen (54)-polioxipropilen (39)-glicol [Pluronic P85], polioxietilen (196)-polioxipropilen (67)-glicol [Pluronic F127] y polioxietilen (20)-polioxipropilen (20) glicol [Pluronic L-44], estearato de polioxilo 40 y ésteres 20 grasos de sacarosa. Estos tensioactivos no iónicos pueden usarse sólos o en combinación.

Los tensioactivos no iónicos polisorbato 80, [monooleato de poli(oxietilen)sorbitano] y aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60 se usan generalizadamente como aditivos de disoluciones oftálmicas.

Los antioxidantes de ácido etilendiamintetraacético se añaden con el fin de prevenir que la concentración de los derivados de prostaglandina disminuya, inhibiendo la descomposición de los derivados de prostaglandina en la 25 disolución oftálmica. Ejemplos de antioxidantes son nitrito de sodio, ácido ascórbico, estearato de ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito de sodio, alfa-tioglicerina, ácido eritórbico,... [Seguir leyendo]

1. Una disolución oftálmica que comprende un derivado de prostaglandina que es susceptible a adsorberse a un recipiente hecho de resina y difícilmente solubles en agua como principio activo, en la que el derivado de prostaglandina se selecciona en el grupo que consiste en 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-(3-clorofenoxi)-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 5 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; ésteres alquílicos de las mismas o sales de las mismas, y se previene que la concentración de dicho derivado de prostaglandina en la disolución oftálmica disminuya añadiendo polisorbato 80 como tensioactivo no iónico y ácido etilendiamintetraacético o sales del mismo como antioxidante.

2. La disolución oftálmica según la reivindicación 1, en la que una concentración de dicho tensioactivo no iónico es 10 al menos cinco veces la de dicho derivado de prostaglandina.

3. Un procedimiento para prevenir que disminuya la concentración de un derivado de prostaglandina que es susceptible a adsorberse a un recipiente resinoso y difícilmente soluble en agua, estando el derivado de prostaglandina contenido en una disolución oftálmica como principio activo, en el que el derivado de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-15 tetranorprostaglandina F2α; 16-(3-clorofenoxi)-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; ésteres alquílicos de las mismas o sales de las mismas, y se previene que la concentración de dicho derivado de prostaglandina en la disolución oftálmica disminuya añadiendo polisorbato 80 como tensioactivo no iónico y como antioxidante ácido etilendiamintetraacético o sales del mismo como antioxidante a la disolución oftálmica. 20

4. Un procedimiento para inhibir la adsorción de un derivado de prostaglandina que es susceptible a adsorberse a un recipiente resinoso y difícilmente soluble en agua, conteniendo el recipiente una disolución oftálmica que comprende dicho derivado de prostaglandina como principio activo, en el que el derivado de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-(3-clorofenoxi)-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-25 difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; ésteres alquílicos de las mismas o sales de las mismas, y se previene que la concentración de dicho derivado de prostaglandina en la disolución oftálmica disminuya añadiendo polisorbato 80 como tensioactivo no iónico a la disolución oftálmica.

5. Un procedimiento para inhibir la descomposición de un derivado de prostaglandina que es susceptible a adsorberse a un recipiente resinoso y difícilmente soluble en agua, estando el derivado de prostaglandina 30 contenido en una disolución oftálmica como principio activo, en el que el derivado de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-(3-clorofenoxi)-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2α; ésteres alquílicos de las mismas o sales de las mismas, y se previene que la concentración de dicho derivado de prostaglandina en la disolución oftálmica 35 disminuya añadiendo ácido etilendiamintetraacético o sales del mismo como antioxidante a la disolución oftálmica.