Compuesto de la fórmula siguiente: **Fórmula** en la que: RALK es alquilo C2-6 saturado alifático primario o secundario;

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y los otros son independientemente -H u -OH; o: tres de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y el otro es independientemente -H u -OH; cada R1 y R2 es independientemente: -H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o arilo C5-20 opcionalmente sustituido; RA3 es -H, -OH, -OC(=O)RE, -OS(=O)2OH, o -OP(=O)(OH)2; RE es: -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido, o arilo C5-20 opcionalmente sustituido; y sus sales, solvatos, ésteres y éteres farmacéuticamente aceptables

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a calconas sustituidas, específicamente a 1-(4-alcoxi C2-6-fenil)-3-fenil-prop-1-en-3ºnas específicamente sustituidas, que presentan aplicación terapéutica, por ejemplo, como agentes antiproliferativos y agentes antiinflamatorios potentes. La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a la utilización de dichos compuestos y composiciones, en el tratamiento, por ejemplo, de afecciones proliferativas, tales como el cáncer, y a las afeccoines inflamatorias.

Antecedentes

15 Muchos fármacos anticancerosos clínicamente logrados son ellos mismos productos naturales o han sido desarrollados a partir de compuestos de plomo naturales. Actualmente se está poniendo mucho interés en los fármacos aislados de recursos naturales que han sido ya utilizados como medicamento. La planta completa seca de Scutellaria barbata D. Don (Labiáceas) se utiliza en la medicina china tradicional como antiinflamatorio, agente antitumoral y diurético. La cetona insaturada en α y β, (E)-1-(4'-hidroxifenil)but-1-en-3-ona se ha aislado de esta planta y se ha descubierto que presenta actividad antitumoral moderada (IC50 de 60 µM para K562).

**(Ver fórmula)**

En varios análogos de este compuesto se ha examinado su actividad antitumoral, incluyendo una clase de análogos, 25 las calconas.

La calcona conocida también como bencilidenacetofenona, benzalacetofenona y fenilestirilcetona, es la 1,3-difenil-2propen-1-ona y tiene la estructura siguiente:

**(Ver fórmula)**

Se han preparado numerosas calconas sustituidas, con uno o más sustituyentes en el grupo estirilfenil (izquierda, A), el grupo acilfenilo (derecha, B) y/o en los átomos de carbono del doble enlace. Se han descrito numerosas calconas sustituidas con aparente actividad biológica.

Hall et al., 1981, describen numerosas calconas sustituidas que se afirmó que tienen propiedades antiinflamatorias. Los compuestos mencionados se muestran a continuación (véase Ejemplo 10, en la presente memoria) (el sustituyente es H a menos que se especifique de otro modo):

40 1 (X=OH, Z=OH, L=OH), 2 (X=OH, Y=OH, Z=OH, L=OMe), 3 (Y=OH, L=NMe2), 4 (Y=OH, L=CI), 5 (Y=OH, K=OEt, L=OH), 6 (Y=OH, K=C6H5F), 7 (Y=OH, L=OH), 8 (Y=OMe, K=OMe), 9 (Y=OH, J=F), y 10 (Y=OMe, L=OH).

**(Ver fórmula)**

45 Eda Shoei et al., 1986, describen varias calconas sustituidas de las que se informó que presentan actividad antialérgica. 50 Compuestos 1 (X=H, Y=H), 2 (X=H, Y=H), 3 (X=OH, Y=H), 4 (X=OMe, Y=H), 5 (X=OMe, Y=OMe), 6 (X=NO2, Y=H), 7 (X=NH2, Y=H), (véase la Tabla 1, en ésta) se muestran a continuación

**(Ver fórmula)**

Berryman et al., 1995, 1997, describen numerosas calconas sustituidas que son productos intermedios utilizados en la preparación de determinados compuestos de furanona y tiofuranona publicados por tener actividad como 5 endotelina y antagonistas.

Algunos de los productos intermedios de calcona tienen un grupo 3,4-metilendioxi en el anillo A, como se muestra en la estructura nuclear a continuación. Véase, por ejemplo, en Berryman et al., 1995, Ejemplos 36, 155, 187, 191, 195, 200, 201, 205, 209, 213, 217, 224, 232, 238, 242, 246, 263, 268, 280, 287, 288, 289, 298, 326, 345, 352, 353, 354, 10 355, 357, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 378, 380, 387, 405 y 406; y además, en Berryman et al., 1997, Ejemplos 421, 435 y 446. Se ilustran varios sustituyentes del anillo B, incluyendo: 4-hidroxi; 2-metoxi; 3-metoxi; 4-metoxi; 2aliloxi-4-metoxi; 4-isopropoxi; 2,4-dimetoxi; 3,4-dimetoxi; 3,4-metilendioxi; 3,4-metilendioxi-5-metoxi; y 3,4-etilendioxi.

**(Ver fórmula)**

15 Aunque muchos de los productos intermedios de calcona tienen un sustituyente en el anillo A que es 4-metoxi-uno, (Ejemplo 1, página 55 en Berryman et al.,1995) tiene un sustituyente 4-(alcoxi C2-6), específicamente, un sustituyente 4-isopropoxi, como se muestra a continuación.

**(Ver fórmula)**

Ikeda Sunichi et al., 1996, describen varias calconas sustituidas publicadas por ser activas como agentes antitumorales. Los compuestos 1 (X=H) (denominados también en la presente memoria DMU-103), 2 (X=Me) y 3 (X=Et) (véase la Tabla 1, en la presente) se muestran a continuación.

**(Ver fórmula)**

Ducki et al., 1998, describen varias calconas sustituidas cuya actividad citotóxica fue identificada contra la estirpe celular de la leucemia humana K562 humana. Los compuestos 2a-d (X=H) y 5a-d (X=Me) (Véase la Tabla 3, en la presente memoria) se muestran a continuación. Los compuestos X=Me se descubrió que eran muchos más activos contra las células K562 que los compuestos X=H (véase la Tabla 3 en la presente memoria). El compuesto 2b se denomina también en la presente memoria DMU-135.

**(Ver fórmula)**

Kharazmi et al., 1999, describen un gran número de calconas sustituidas que se afirma que son adecuadas para el tratamiento, entre otras, de afeccoines inflamatorias o neoplasias. Véase, por ejemplo, Ejemplo 1 (Páginas 71 a 94) en la presente memoria; el esquema de numeración del anillo, mostrado a continuación, se ilustra en la página 132 de la presente memoria. Ninguno de los compuestos tiene un sustituyente 4-(alcoxi C2-6) o un sustituyente 3,4metilendioxi (utilizando su esquema de numeración).

**(Ver fórmula)**

Potter et al., 1999, 2001 a, describen varias 3,4,5-trimetoxi calconas que se demostró que inhiben preferentemente el crecimiento de las células que expresan la enzima CYP1 B1 del citocromo P450 en comparación con las células que no la expresan. Compuestos VI (X=OMe, Y=H, Z=H, cis), VII (X=OMe, Y=H, Z=H, trans), se presentan a continuación VIII (X=OH, Y=H, Z=H), IX (X=OMe, Y=OMe, Z=H), XI (X=OMe, Y=H, Z=Me). El compuesto VII se describió que era 200 veces más citotóxico para la estirpe celular que expresa CYP1 B1 que la estirpe celular parenteral que no expresa esta enzima.

**(Ver fórmula)**

Potter et al., 2001b, describen determinada 1-(4-metoxifenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-1-en-3-ona sustituida de la fórmula general siguiente, que tienen aplicación terapéutica, y que son potentes agentes antiproliferativos y agentes 20 antiinflamatorios.

**(Ver fórmula)**

Cushman et al., 1995, describen varios derivados del estilbeno, que son publicados porque poseen utilidad como 25 agentes anticancerosos.

Existe una gran necesidad de agentes antiproliferativos adicionales que ofrecen uno o más de los beneficios siguientes: (a) actividad mejorada;

(b) selectividad mejorada (por ejemplo, contra células tumorales frente a células normales);

(c) complementan la actividad de otros tratamientos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos);

(d) intensidad reducida de efectos secundarios no deseados;

(e) pocos efectos secundarios indeseados; 35 (f) procedimientos más sencillos de administración;

(g) reducción en cantidades de dosis requeridas;

(h) reducción en la frecuencia de administración requerida;

(i) aumento de facilidad de síntesis, purificación, manipulación, almacenamiento, etc.; y

(j) coste reducido de síntesis, purificación, manipulación, almacenamiento, etc.

40 De este modo, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son potentes agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancerosos, que ofrecen uno o más de los beneficios anteriores.

Se ha descubierto que determinadas subclases de calconas sustituidas descritas en la presente memoria, ofrecen 45 uno o más de los beneficios anteriores, y además, son sorprendentemente e inesperadamente más activos que los correspondientes análogos conocidos.

Sumario de la invención

50 Un aspecto de la invención se refiere a compuestos activos, como los descritos en la presente memoria, para su utilización en el tratamiento de una afección proliferativa, tal como cáncer.

45

55

Otro aspecto de la presente invención, se refiere a una composición que comprende un compuesto como el descrito en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención, se refiere a los procedimientos de regulación (por ejemplo; inhibición) de la proliferación celular, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, tal compuesto o se describe en la presente memoria, in vitro.

Otro aspecto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que:

RALK es alquilo C2-6 saturado alifático primario o secundario; 10 dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y los otros son independientemente -H u -OH;

o:

tres de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; 15 y el otro es independientemente -H u -OH; cada R1 y R2 es independientemente:

- H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o 20 arilo C5-20 opcionalmente sustituido;

RA3 es -H, -OH, -OC(=O)RE, -OS(=O)2OH, o -OP(=O)(OH)2; RE

es:

25 -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido, o arilo C5-20 opcionalmente sustituido;

30 y sus sales, solvatos, ésteres y éteres farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que RALK se selecciona de entre:

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que RALK se selecciona de entre: -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -nPe, y -nHex.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que RALK se selecciona de entre: -Et, -nPr, -nBu, -nPe, y -nHex.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y los otros son independientemente -H u -OH.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; los otros son independientemente -H u -OH; y los dos grupos -OMe no son adyacentes entre sí.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; uno de los otros es -OH; y el último es -H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; uno de los otros es -OH; el último es -H; y los dos grupos -OMe no son adyacentes entre sí.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

tres de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y los otros son independientemente -H u -OH.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y los otros son -H.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

dos de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; los otros son -H; y los dos grupos -OMe no son adyacentes entre sí.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

tres de entre RB2, RB3, RB4 y RB5 son -OMe; y el otro es -H.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que:

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que: R1 y R2 son ambos -H.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de entre los compuestos de las fórmulas siguientes, y sus sales, solvatos, ésteres y éteres farmacéuticamente aceptables:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10

15

**(Ver fórmula)**

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que: 20 RE es -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 o -Ph.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que:

RA3 es -H. 25

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de entre los compuestos de las fórmulas siguientes, y sus sales, solvatos, ésteres y éteres farmacéuticamente aceptables:

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que:

**(Ver fórmula)**

10 RA3 es -OH.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de entre los compuestos de las

fórmulas siguientes, y sus sales, solvatos, ésteres y éteres farmacéuticamente aceptables: 15 21. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de las fórmulas siguientes, y sus sales, solvatos, ésteres y éteres farmacéuticamente aceptables:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

DMU-174

DMU-175

DMU-176

DMU-184

DMU-185

DMU-186 DMU-190

**(Ver fórmula)**

DMU-191

DMU-192

DMU-187

DMU-188

DMU-189

DMU-401

DMU-408

DMU-420

DMU-424

**(Ver fórmula)**

22. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su utilización en el tratamiento de una afección proliferativa, en el que la afección proliferativa es el cáncer.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su utilización en el tratamiento profiláctico de

una afección proliferativa, en el que la afección proliferativa es el cáncer. 10

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su utilización en el tratamiento de una afección inflamatoria.

26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que la afección inflamatoria es la artritis reumatoide, la fiebre 15 reumática, la osteoartritis, la afección inflamatoria del intestino, la psoriasis o el asma bronquial.

27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 17, 18 y 21, en el que RA3 es -H para su utilización en la detección de la presencia de células tumorales que expresan la enzima CYP1B1.