Partículas que comprenden un bisfosfonato para inhibir células fagocíticas para su uso en el tratamiento de la endometriosis,

en las que dicho bisfosfonato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula I: en la que R1 es H, OH o un grupo halógeno y; R2 es halógeno; alquilo C1-C10 lineal o ramificado o alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido con heteroarilo o heterociclil-alquilamino C1-C10 o cicloalquilamino C3-C8 donde el amino puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria; -NHY donde Y es hidrógeno, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo; o R2 es -SZ donde Z es fenilo clorosustituido o piridinilo.

CAMPO .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a partículas que comprenden un bisfosfonato para inhibir células fagocíticas para su uso en el tratamiento de la endometriosis.

La endometriosis (EM) es un trastorno ginecológico caracterizado por crecimiento de tejido que se asemeja al endometrio fuera de la cavidad uterina. Sus principales componentes clínicos incluyen dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia, masas pélvicas/abdominales y esterilidad. Episodios hemorrágicos intraabdominales instigan procesos inflamatorios locales que conducen a la formación de adhesión y disfunción inmunológica intraperitoneal en curso, que sirve para agravar tanto el dolor como la esterilidad implicados en la EM activa.

La endometriosis afecta al 5-10% de las mujeres en edad reproductora. Se ha encontrado que la prevalencia de la endometriosis en mujeres estériles es tan alta como del 62%, que en adolescentes con dismenorrea grave es del 50% y que en mujeres asintomáticas que se someten a laparoscopia para ligadura de trompas es del 4%.

Los protocolos clínicos actuales establecen que la laparoscopia quirúrgica es método de referencia mediante el cual se diagnostica y se trata la endometriosis. Por tanto, sólo en los Estados Unidos, se observan cada año 20.000

40.000 pacientes que necesitan laparoscopias para endometriosis. Las pacientes jóvenes pueden esperar una tasa de recurrencia del 30-60% en el plazo de un año de seguimiento, o en la población con endometriosis global, del 5-20% al año, con una tasa de recurrencia acumulativa durante 5 años del 40%. La tasa de recurrencia aumenta con la estadificación inicial, la duración del seguimiento y está asociada con cirugía previa. El tratamiento médico convencional puede posponer la recurrencia, pero no prevenirla. Estos tratamientos incluyen anticonceptivos orales, hormona liberadora de gonadotropina y danazol. Volverán a producirse síntomas (dolor o esterilidad) en el 20% de las mujeres con extirpación quirúrgica “completa” documentada en el plazo de 5 años. No es posible una prevención primaria eficaz en este momento, ya que no se han identificado claramente marcadores específicos de mujeres con riesgo.

Por tanto, hay una urgente necesidad de agentes que puedan prevenir la aparición de la endometriosis, eliminar las lesiones una vez diagnosticada y prevenir la recurrencia.

La inmunobiología de la endometriosis es extremadamente compleja y aún no se entiende completamente. La implantación inicial necesita mecanismos que permitan la unión y persistencia de células endometriales en superficies peritoneales, lo que probablemente incluye la inducción de una reducción de la actividad citotóxica natural y la evasión de la inmunovigilancia mediante la producción de anticuerpos bloqueantes en forma de ICAM-1 soluble. Las células endometriales también elaboran cantidades aumentadas de diversas citocinas, incluyendo activadores de monocitos tales como RANTES y MCP-1. La activación de macrófagos y la inflamación peritoneal es fundamental para el inicio, la implantación y la perpetuación de la EM. Los macrófagos activados perpetúan la disfunción inmunitaria secretando factores activadores de linfocitos, factores angiogénicos y de proliferación del estroma endometrial y estimulando la vascularización y crecimiento celular en la EM. Además, la activación de macrófagos también interfiere con la fertilidad elaborando IL-1 y TNF que dificultan la función embrionaria y uterina. Por tanto, el macrófago es fundamental en la iniciación y el mantenimiento de la endometriosis.

Se examinó la proteína de unión a TNF- r-hTBP (actualmente en uso clínico para artritis reumatoide y otros síndromes inflamatorios) en un modelo de rata y se encontró, en un pequeño número de animales, que reducía el tamaño de las lesiones endometrióticas en un 64%, y un informe reciente que usaba la misma preparación en un modelo de babuino mostró mejores resultados cuando el tratamiento hormonal se combinaba con TBP que con hormonas solas. Se observó regresión de los explantes de endometriosis usando otro fármaco inmunomodulador, loxoribina. La loxoribina es un derivado de guanina con propiedades inmunopotenciadoras y aumenta la actividad citotóxica natural linfocítica. Sin embargo, ambos regímenes de tratamiento no son específicos y por tanto podrían inducir efectos secundarios no deseados. Además, ninguno de estos estudios se ha confirmado en ensayos clínicos en seres humanos.

Los bisfosfonatos (BP) se usan ampliamente en el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades óseas. Aunque se caracterizan por una muy escasa permeabilidad por la membrana celular, los BP tienen una alta afinidad por el mineral del hueso y una vez incorporados en el tejido óseo pueden internalizarse directamente por osteoclastos derivados de monocitos y en última instancia inhibirlos.

Los presentes inventores han encontrado que pueden reducirse células fagocíticas tales como macrófagos y monocitos mediante administración intracelular mediada por partículas de BP con efecto mínimo sobre el músculo liso y las células endoteliales. Los BP inactivan y destruyen los macrófagos y monocitos tras su fagocitosis eficaz. Por tanto, la patente estadounidense n.º 6.719.998 concedida a Golomb enseña bisfosfonatos encerrados en partículas para el tratamiento de la reestenosis. Además, la solicitud de patente estadounidense n.º 20040266734 concedida a Danenberg enseña bisfosfonatos encerrados en partículas para el tratamiento de trastornos inflamatorios cardiacos asociados a

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macrófagos tales como angina inestable e infarto de miocardio. Nunca se ha sugerido el uso de bisfosfonatos, partículas de bisfosfonatos o fármacos particulados en general para el tratamiento de la endometriosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Según la presente invención se proporciona un uso de partículas que comprenden un bisfosfonato para la fabricación de un medicamento identificado para tratar la endometriosis.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, las células fagocíticas son macrófagos o monocitos.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la inhibición de las células fagocíticas se efectúa eliminando, retrasando la proliferación y/o regulando por disminución la actividad de las células fagocíticas.

El bisfosfonato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es H, OH o un átomo de halógeno y;

R2 es halógeno; alquilo C1-C10 lineal o ramificado o alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido con heteroarilo o heterociclil-alquilamino C1-C10 o cicloalquilamino C3-C8 en los que el amino puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria; -NHY en el que Y es hidrógeno, heteroarilo, arilo o cicloalquilo C3-C8; o R2 es -SZ en el que Z es piridinilo o fenilo clorosustituido.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en clodronato, etidronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olipadronato, alendronato, ibandronato, risendronato y zoledronato.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, las partículas se seleccionan del grupo que consiste en partículas poliméricas, microcápsulas, liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas y nanoesferas.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, las partículas tienen un tamaño de entre 0,02 y 1 micrómetro.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, las partículas que comprenden un agente se seleccionan del grupo que consiste en agregados, floculados, coloides, cadenas poliméricas, sales insolubles y complejos insolubles.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, las partículas que comprenden bisfosfonato se seleccionan del grupo que consiste en agregados, floculados, coloides, cadenas poliméricas, sales insolubles y complejos insolubles.

Según todavía características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el agente está encapsulado dentro de la partícula.

Según... [Seguir leyendo]

1. Partículas que comprenden un bisfosfonato para inhibir células fagocíticas para su uso en el tratamiento de la endometriosis, en las que dicho bisfosfonato comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1 es H, OH o un grupo halógeno y;

R2 es halógeno; alquilo C1-C10 lineal o ramificado o alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido con heteroarilo o heterociclil-alquilamino C1-C10 o cicloalquilamino C3-C8 donde el amino puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria; -NHY donde Y es hidrógeno, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo; o R2 es -SZ donde Z es fenilo clorosustituido o piridinilo.

2. Partículas según la reivindicación 1, en las que dicho bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en clodronato, etidronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olipadronato, alendronato, ibandronato, risendronato y zoledronato.

3. Partículas según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde se seleccionan dichas partículas del grupo que consiste

en partículas poliméricas, microcápsulas, liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, 15 nanocápsulas y nanoesferas.

4. Partículas según las reivindicaciones 1 a 3, en donde dichas partículas tienen un tamaño de entre 0,02 y 1 micrómetro.

5. Partículas según la reivindicación 1, en las que dichas partículas que comprenden un agente se seleccionan

del grupo que consiste en agregados, floculados, coloides, cadenas poliméricas, sales insolubles y complejos 20 insolubles.

6. Partículas según la reivindicación 1, en las que dicho bisfosfonato está encapsulado dentro de dichas partículas, incrustado dentro de dichas partículas o en las que dicho bisfosfonato está adsorbido sobre la superficie de dichas partículas.

7. Partículas según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dichas partículas comprenden además un agente 25 inmunosupresor.

8. Partículas según las reivindicaciones 1 ó 2, en las que dicho tratamiento comprende prevenir la reaparición de dicha endometriosis.

9. Partículas según las reivindicaciones 1 ó 2, que van a administrarse con una hormona antes de, de manera simultánea a y/o tras la administración de dichas partículas.

30 10. Partículas según la reivindicación 9, en las que dicha hormona se selecciona del grupo que consiste en una hormona anticonceptiva, una hormona liberadora de gonadotropina y danazol.

11. Partículas según las reivindicaciones 1 ó 2, que van a administrarse con un agente inmunosupresor antes de, de manera simultánea a y/o tras la administración de dichas partículas.

12. Partículas según la reivindicación 11, en las que dicho agente inmunosupresor se formula conjuntamente en 35 dichas partículas.

13. Partículas según la reivindicación 11, en las que dicho agente inmunosupresor es r-hTBP o loxoribina.