ANÁLOGOS DE LA GRELINA.

Un compuesto según la fórmula (I): (R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A1 es Gly, Aib, Ala, β-Ala o Acc; A2 es Aib, Act o Acc ; A3 es Ser, Ser(C(O)-R4), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), Glu(O-R6), Glu (NHR7), Thr, Thr(C(O)-R5) o HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O); A4 es Phe, Acc, Aic, Cha, 2Fua, 1Nal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp o Tyr; A5 es Leu, Abu, Acc, Aib; Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle o Val; A6 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr o Val; A7 es Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A8 es Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A9 es His, Apc, Aib, Acc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz, 2Thi, 3Thi, (X1,X2,X3,X4,X5-)Phe o suprimido; A10 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A11 es Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A12 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle, TIe, Cha o suprimido; A13 es Gln, Ace, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A14 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A15 es Arg, hArg, Acc, Aib, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A16 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A17 es Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A18 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val o suprimido; A19 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A20 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A21 es Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3Hyp, 4Hyp, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A22 es Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A23 es Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Val o suprimido; A24 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A25 es Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val o suprimido; A26 es Gln, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A27 es Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A28 es Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; R1 es -OH, -NH2, -alcoxi (C1-C30) o NH-X6-CH2-Z0, en el que X6 es un alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12) y Z0 es -H, -OH, -CO2H o -C(O)-NH2; R2 y R3 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, H, alquilo (C1-C20) o acilo (C1-C20); R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R14 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, alquilo (C1-C40), alquenilo (C2-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido; alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R12 y R13 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, H, alquilo (C1-C40), acilo (C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30); o -C(NH)-NH2, en la que cuando R12 es acilo (C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30) o -C(NH)-NH2, entonces R13 es H o alquilo (C1-C40); n es, independientemente de cada vez que aparece, 1, 2, 3, 4 o 5; X1, X2, X3, X4 y X5 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, NO2 o CN

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/022925.

Solicitante: IPSEN PHARMA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 65 QUAI GEORGES GORSE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.

Inventor/es: DONG, ZHENG, XIN, SHEN, YEELANA.

Fecha de Publicación: 22 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 23 de Julio de 2003.

Clasificación PCT:

A61K38/25 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factor que libera a la hormona de crecimiento [GH-RF] (Somatoliberina).
C07K14/60 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor de liberación de la hormona del crecimiento (GH-RF) (Somatoliberina).

Clasificación antigua:

C07K1/00 C07K […] › Procedimientos generales de preparación de péptidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2361818_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la invención

La liberación pulsátil de hormona del crecimiento desde las células somatotropas de la pituitaria está regulada por dos neuropéptidos hipotalámicos: la hormona liberadora de hormona del crecimiento y la somatostatina. La hormona liberadora de hormona del crecimiento estimula la liberación de hormona del crecimiento, mientras que la somatostatina inhibe la secreción de hormona del crecimiento (Frohman y col., Endocrinol. Rev. 1986, 7, 223-253 y Strobi y col., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).

La liberación de hormona del crecimiento desde las células somatotropas de la pituitaria también puede ser controlada mediante los péptidos liberadores de hormona del crecimiento. Se encontró que un hexapéptido, His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-amida (GHRP-6), liberaba hormona del crecimiento de células somatotropas de una manera dependiente de la dosis, en varias especies incluyendo el ser humano (Bowers y col., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Estudios químicos posteriores sobre el GHRP-6 condujeron a la identificación de otros potentes secretagogos de hormona del crecimiento tales como GHRP-I, GHRP-2 y hexarelina (Cheng y col., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. “Novel GH-Releasing Peptides”, en Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, EEUU 1993, 153-157 y Deghenghi y col. Life Sci. 1994, 54, 13211328):

GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,

GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2,

hexarelina His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.

GHRP-I, GHRP-2, GHRP-6 y hexarelina son secretagogos sintéticos de la hormona del crecimiento. Los secretagogos de la hormona del crecimiento estimulan la secreción de hormona del crecimiento por un mecanismo diferente del de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (Bowers y col., Endocrinology 1984, 114, 15371545, Cheng y col., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GH-Releasing Peptides en Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, EEUU 1993, 153-157 y Deghenghi y col., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).

La baja biodisponibilidad oral (<1%) de los secretagogos de peptidilo de la hormona del crecimiento ha estimulado la búsqueda de nuevos compuestos que imiten la acción de GHRP-6 en la pituitaria. Se ha publicado que varias benzolactamas y espiroindanos estimulan la liberación de la hormona del crecimiento en diferentes especies animales y en el hombre. (Smith y col., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 70017005 y Chen y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Un ejemplo específico de un espiroindano de molécula pequeña es MK-0677 (Patchett y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 7001-7005):

**(Ver fórmula)**

Aparentemente, las acciones de los secretagogos de la hormona del crecimiento mencionados anteriormente (tanto peptídicos como no peptídicos) son mediadas por un receptor específico de secretagogo de la hormona del crecimiento (receptor de GHS) (Howard y col., Science 1996, 273, 974-977 y Pong y col., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Este receptor está presente en la pituitaria y el hipotálamo de diferentes especies de mamíferos (GHSR1a) y es diferente del receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento. El receptor de GHS también se detectó en otras zonas del sistema nervioso central y en tejidos periféricos, por ejemplo en glándulas suprarrenales y tiroideas, corazón, pulmón, riñón y músculo esquelético (Chen y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard y col., Science 1996, 273, 974-977, Pong y col., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan y col., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 y McKee y col., Genomics 1997, 46, 426-434). Se ha informado una versión truncada de GHSR1a (Howard y col., Science 1996, 273, 974-977).

El receptor de GHS es un receptor acoplado a proteína G. Los efectos de la activación del receptor de GHS incluyen la despolarización e inhibición de canales de potasio, un aumento de las concentraciones intracelulares de trifosfato de inositol (IP3) y un aumento transitorio de la concentración de calcio intracelular (Pong y col., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan y col., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 y McKee y col., Genomics 1997, 46, 426-434).

**(Ver fórmula)**

A. El documento EP1197496 describe un compuesto nuevo de tipo peptídico que induce la secreción de hormona del crecimiento. El documento WO 01/92292 describe análogos de grelina truncados activos en el receptor de GHS.

Resumen de la invención

La presente invención presenta análogos de la grelina activos en el receptor de GHS. La grelina es un péptido natural que se cree que es un ligando endógeno para el receptor de GHS (Kojima y col., Nature 1999, 402, 656-660). Los análogos de la invención se pueden unir al receptor de GHS y, de preferencia, producir la transducción de señal. Los análogos de la grelina tienen una variedad de usos terapéuticos diferentes así como usos como herramientas de investigación.

Se conocen las estructuras nativas de las grelinas de varias especies de mamíferos y no mamíferos (Kaiya y col., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; solicitud de patente internacional PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). Además de la acilación con ácido n-octanoico, se ha observado que la grelina es acilada con ácido n-decanoico (Kaiya y col., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448).

Se encontró que una región central presente en la grelina proporciona la actividad en el receptor de GHS. La región central comprende los 4 aminoácidos N-terminales, en los que la serina de la posición 3 está modificada con ácido noctanoico.

Por consiguiente, un primer aspecto la presente invención describe un análogo de la grelina según la fórmula (I):

(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I),

R7), Thr, Thr(C(O)-R5) o HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O); A4 es Phe, Acc, Aic, Cha, 2Fua, 1Nal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp o Tyr; A5 es Leu, Abu, Acc, Aib; Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle o Val; A6 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr o Val; A7 es Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A8 es Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A9 es His, Apc, Aib, Acc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz, 2Thi, 3Thi, (X1,X2,X3,X4,X5-)Phe o suprimido; A10 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A11 es Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A12 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle, TIe, Cha o suprimido; A13 es Gln, Ace, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A14 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A15 es Arg, hArg, Acc, Aib, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A16 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A17 es Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A18 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val o suprimido; A19 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A20 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A21 es Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3Hyp, 4Hyp, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A22 es Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido;

**(Ver fórmula)**

A23 es Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Val o suprimido; A24 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; A25 es Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val o suprimido; A26 es Gln, Aib, Asn, Asp, Glu o suprimido; A27 es Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o suprimido; A28 es Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) o suprimido; R1 es -OH, -NH2, -alcoxi (C1-C30) o NH-X6-CH2-Z0, en el que X6 es un alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12) y Z0 es -H,

- OH, -CO2H o -C(O)-NH2; R2 y R3 es cada... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto según la fórmula (I):

(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I),

- OH, -CO2H o -C(O)-NH2; R2 y R3 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, H, alquilo (C1-C20) o acilo (C1-C20); R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R14 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, alquilo (C1-C40),

alquenilo (C2-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido; alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilo o arilo sustituido;

**(Ver fórmula)**

R12

y R13 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, H, alquilo (C1-C40), acilo (C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30); o

- C(NH)-NH2, en la que cuando R12 es acilo (C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30) o -C(NH)-NH2, entonces R13 es H o alquilo (C1-C40);

n es, independientemente de cada vez que aparece, 1, 2, 3, 4 o 5;

X1, X2, X3, X4 y X5 es cada uno, independientemente de cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, NO2 o CN.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: A1 es Gly o Aib; A2 es Aib, A5c o, Act ; A3 es Ser(C(O)-R4), Glu(O-R6), Glu(NH-R7), Dap(S(O)2-R10) o Dab(S(O)2-R11); A4 es Phe; A5 es Leu, Acc, Aib, Cha o hLeu; A6 es Ser, Abu, Act, Aib o Thr; A7 es Pro, Dhp, Dmt, 4Hyp, Ktp, Pip, Tic o Thz; A8 es Glu o Aib; A9 es His, Aib, Apc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz o 2Thi; A10 es Gln o Aib; A11 es Arg; A12 es Aib, Val o Acc; A13 es Gln; A14 es Gln; A15 es Arg o Orn; A16 es Lys o Apc; A17 es Glu,; A18 es Ser; A19 es Lys; A20 es Lys; A21 es Pro; A22 es Pro; A23 es Ala; A24 es Lys; A25 es Leu; A26 es Gln; A27 es Pro; y A28 es Arg,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 y R3 es cada uno, independientemente, H, Acilo, n-butirilo, isobutirilo o n-octanoílo; R4 es octilo;

R6 es hexilo; R7 es hexilo; R10 es octilo; y R11 es, en el que Acc es, independientemente de cada vez que aparece, A5c o A6c, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado de: (Aib2, A6c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A5c12)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Act6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (A5c2)hGrelina(1-28)-NH2; (Act2)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A5c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, hLeu5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Act6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Apc9)hGrelina(1-28)-NH2;

**(Ver fórmula)**

(Aib2,9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), A6c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), A5c12)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), A5c12,Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Act6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (A5c2, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Act2, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), A5c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), hLeu5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Thr6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 2Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), 2Fua9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanosulfonil), Apc9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,9, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Dap3(Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;

**(Ver fórmula)**

(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A5c5,12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;

**(Ver fórmula)**

(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A6c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Act6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A5c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), hLeu5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6)hGrelina(1-28)-NHz; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Fua9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Apc9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,9, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A6c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;

**(Ver fórmula)**

(Aib2,6, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Act6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dmt7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thz7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A5c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Cha5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Abu6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Pip7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dhp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Ktp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Fua9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Apc9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,9, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,12, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A6c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Act6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Apc16)hGhxelin(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dmt7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thz7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A5c5,12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,5, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), hLeu5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Cha5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;

**(Ver fórmula)**

(Aib2, Glu3(NH-Hexil), Abu6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Pip7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dhp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Ktp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Fua9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Apc9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,9, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(O-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(1-Octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Lys8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; o (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado de: (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)NH2; (Aib2,6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Act6)hGrelina(1-28)-NH2; (A5c2)hGrelina(1-28)-NH2;

imagen8

(Act2)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,12, Glu3(NH-Hexil),4Pal9,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Lys8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; o (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado de: (Aib2, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10 Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Lys8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; o (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2;

imagen9

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado de: (Aib2, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-5)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil), Lys8)hGrelina(1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2; o (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: (Aib2)hGrelina(1-28)-NH2,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: (Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)NH2; (Aib2,6, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2; Ser3, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2;

imagen10

(Aib2,8, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,4, Thr3, 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Aib2, Thr3, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2; o (Aib2, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: (Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;

imagen11

(Aib2, Ser3, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; o (Aib2, Ser3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de: (Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,6, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2 , Ser3, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,8, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2,10, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2,10, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hGrelina(1-8)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2; o (Aib2, Ser3, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es (Aib2, Tic7)hGrelina(1-28)-NH2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es (Aib2, Glu3,(NH-Hexil))hGrelina(1-28)-NH2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Un procedimiento para identificar un compuesto capaz de unirse a un receptor de GHS, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de medir la capacidad de dicho compuesto para afectar la unión de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 a dicho receptor a un fragmento de dicho receptor, a un polipéptido que comprende dicho fragmento de dicho receptor o a un derivado del polipéptido.

15. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de grelina en la preparación de un medicamento para estimular la secreción de hormona del crecimiento en un sujeto que necesita tal estimulación, y en el que dicha cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento detectable en la secreción de hormona del crecimiento y/o una cantidad suficiente para alcanzar un efecto beneficioso en dicho sujeto.

16. Uso de la reivindicación 15, en el que dicha estimulación de la secreción de hormona del crecimiento está indicada para tratar un estado deficiente en hormona del crecimiento en dicho sujeto, para aumentar la masa muscular en dicho sujeto, para aumentar la densidad ósea en dicho sujeto, para tratar la disfunción sexual en dicho sujeto, para facilitar el aumento de peso en dicho sujeto, para facilitar el mantenimiento de peso en dicho sujeto, para facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico en dicho sujeto, para facilitar la recuperación de la función física en dicho sujeto y/o para facilitar el aumento del apetito en dicho sujeto.

17. Uso de la reivindicación 16, en el que dicho sujeto tiene una enfermedad o trastorno o está siendo sometido a un tratamiento que está acompañado por pérdida de peso en dicho sujeto, y en el que está indicada dicha estimulación de la secreción de hormona del crecimiento para facilitar la ganancia de peso en dicho sujeto, para facilitar el mantenimiento de peso en dicho sujeto, o para facilitar el aumento del apetito en dicho sujeto.

18. Uso de la reivindicación 17, en el que dicha enfermedad o trastorno acompañado por pérdida de peso comprende anorexia, bulimia, caquexia por cáncer, SIDA, enfermedades consuntivas, caquexia y consunción en pacientes ancianos débiles.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que dicho tratamiento acompañado por pérdida de peso comprende quimioterapia, terapia con radiación, inmovilización temporal o permanente, o diálisis.

20. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para suprimir la secreción de hormona del crecimiento en un sujeto que necesite tal supresión, el que dicha cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento detectable en la secreción de hormona del crecimiento y/o es una cantidad suficiente para alcanzar un efecto beneficioso en dicho sujeto.

21. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de grelina en la preparación de un medicamento para suprimir la secreción de hormona del crecimiento en un sujeto que necesite tal supresión, y en el que dicha cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir un aumento detectable en la secreción de hormona del crecimiento y/o es una cantidad suficiente para alcanzar un efecto beneficioso en dicho sujeto.

22. Uso de la reivindicación 21, en el que dicha supresión de la secreción de hormona del crecimiento está indicada para el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la secreción excesiva de hormona del crecimiento en un sujeto, para facilitar la pérdida de peso en un sujeto, para facilitar la disminución del apetito en un sujeto, para facilitar el mantenimiento de peso en un sujeto, para tratar la obesidad en un sujeto, para tratar la diabetes en un sujeto, para tratar complicaciones de la diabetes incluyendo la retinopatía en un sujeto, y/o para un trastorno cardiovascular en un sujeto.

23. Uso de la reivindicación 22, en el que dicho peso excesivo es un factor que contribuye a una enfermedad o afección que comprende hipertensión, diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos en la vesícula, osteoartritis o cáncer.

24. Uso de la reivindicación 22, en el que dicha acción de facilitar la pérdida de peso reduce la probabilidad de que se presente una enfermedad o afección que comprende hipertensión, diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos en la vesícula, osteoartritis o cáncer.

25. Uso de la reivindicación 22, en el que dicha acción de facilitar la pérdida de peso comprende al menos parte de un tratamiento para una enfermedad o afección que comprende hipertensión, diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos en la vesícula, osteoartritis o cáncer.

26. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un sujeto que necesita tal tratamiento, en el que dicha cantidad eficaz es una cantidad suficiente para alcanzar un efecto beneficioso en dicho sujeto.

27. Uso de la reivindicación 26, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de grelina.

28. Uso de la reivindicación 26, en el que dicho trastorno cardiovascular es la insuficiencia cardiaca crónica grave.

29. Uso de la reivindicación 26, en el que dicho compuesto inhibe la apoptosis en los miocitos cardiacos y/o células endoteliales.

30. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de grelina en la preparación de un imagen12imagen13

5 medicamento para obtener un efecto mediado por el agonismo del receptor de la grelina en un sujeto, y dicha cantidad es suficiente para obtener dicho efecto en dicho sujeto.

31. Uso de la reivindicación 30, en el que dicho compuesto se une a uno o más receptores de secretagogos de hormona del crecimiento.

32. Uso de la reivindicación 30, en el que A3 en dicho compuesto es Ser.

10 33. Uso de la reivindicación 30, en el que dicho efecto es uno o más de los siguientes:

aumento de la masa muscular, aumento de la densidad ósea, mejora de la función sexual, aumento de peso, mantenimiento de peso, mantenimiento del funcionamiento físico, recuperación de la función física, aceleración de la cicatrización de heridas y aumento del apetito.

34. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho compuesto es un antagonista del receptor de grelina en la preparación de un medicamento para obtener un efecto mediado por el antagonismo del receptor de la grelina en un sujeto, y dicha cantidad es suficiente para obtener dicho efecto en dicho sujeto.

35. Uso de la reivindicación 34, en el que dicho compuesto se une a uno o más receptores de secretagogos de hormona del crecimiento.

36. Uso de la reivindicación 34, en el que A3 en dicho compuesto es Ser.

37. Uso de la reivindicación 34, en el que dicho efecto es uno o más de los siguientes:

pérdida de peso, supresión del apetito y mantenimiento del peso.

38. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.

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