Compuesto seleccionado de un grupo que consiste en (SEQ ID NO:

1-7, respectivamente, en orden de aparición): y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Campo de la invención

La presente invención refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de, entre otros, estados de choque.

Antecedentes

Los agonistas peptídicos de receptores de vasopresina V1a, tales como terlipresina, han recibido recientemente (véase por ejemplo. O'Brian et al., Lancet 359 (9313):1209-10, 4 de junio de 2002) una atención creciente para su uso clínico en el tratamiento de estados y enfermedades de cuidados intensivos, incluyendo choque de origen hipovolémico (por ejemplo, hemorrágico) o vasodilatador (por ejemplo, séptico), várices esofágicas sangrantes (VES), síndrome hepatorrenal (SHR), reanimación cardiopulmonar e hipotensión inducida por anestesia. También se ha mostrado que tienen uso clínico en el tratamiento de la hipotensión ortostática, disfunción circulatoria inducida por paracentesis, pérdida de sangre intraoperatoria y pérdida de sangre asociada con desbridamiento de quemaduras y epistaxis, y para el tratamiento de diversas enfermedades oculares aumentando el lagrimeo/formación de lágrimas.

En el tratamiento de estados de cuidados intensivos, es sumamente deseable controlar la tensión arterial, y el fármaco usado se administra normalmente por vía intravenosa. La infusión intravenosa continua del fármaco a velocidades crecientes o decrecientes es un medio práctico para proporcionar el grado de control deseado. La consecución de las denominadas concentraciones plasmáticas en “estado estacionario” del fármaco depende de la semivida de eliminación del fármaco infundido. Se reconoce generalmente que la concentración plasmática en estado estacionario se obtiene tras un periodo de tiempo equivalente a tres veces la semivida de eliminación del fármaco. En la práctica, en un entorno clínico, la tensión arterial deseada en el estado estacionario debe alcanzarse en aproximadamente dos horas, preferiblemente en una hora o menos. Por tanto, los agonistas de V1a con una semivida de eliminación mayor que 1 hora habitualmente no se consideran útiles para el tratamiento de cuidados intensivos.

Una desventaja de la terlipresina en muchas situaciones de cuidados intensivos es su larga duración de la acción, que dificulta valorar su efecto a medida que el estado patológico cambia. También es necesario mejorar la eficacia de la terlipresina en el receptor V1a humano (hV1a), por ejemplo permitir dosificaciones inferiores en general.

También el compuesto conocido como F180 (véase el ejemplo 3 en la patente estadounidense n.º 5.459.236) tiene una duración de la acción inconvenientemente larga como para considerarse para el tratamiento de la mayoría de los estados de cuidados intensivos.

La actividad agonista de receptores no específicos es la principal desventaja de otros compuestos existentes, por ejemplo [Phe2, Orn8]OT (véase el ejemplo 1f en la patente estadounidense 3.352.843) y arginina-vasopresina (AVP). La actividad en receptores relacionados tales como V1b, V2 y receptores de oxitocina (OT) puede generar potencialmente efectos secundarios no deseados y problemas de seguridad. Como ejemplo, la activación del receptor V2 puede inducir antidiuresis (véase desmopresina), liberar factores de coagulación/trombólisis e inducir vasodilatación/hipotensión con taquicardia refleja. Estos últimos efectos secundarios también pueden inducirse por la actividad agonista del receptor OT.

El documento US A 3.352.843 da a conocer Phe2-Orn8-oxitocina (es decir, (Phe2, Ile3, Orn8) vasopresina, o (Phe2, Orn8)OT siguiendo la nomenclatura de la presente solicitud) y su efecto vasoconstrictor no está vinculado prácticamente con ningún efecto antidiurético. Se sugiere también su uso para el tratamiento de hemorragia parenquimatosa.

Reid, J.A., Circulation, 1997, vol. 95(4), págs.1108-1110, investiga el papel de la vasopresina en el choque séptico. Se propone evaluar agonistas de vasopresina que son selectivos para el receptor V1a, tal como (Phe2, Orn8)OT para el tratamiento del choque séptico.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son especialmente útiles en el tratamiento de estados de cuidados intensivos.

Descripción de la invención

Como información de antecedentes, se muestran compuestos que se representan mediante la fórmula general (I) (SEQ ID NO: 53):

**(Ver fórmula)**

en la que:

Ar es un grupo arilo seleccionado de sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos, sistemas de anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros y sistemas de anillos heteroaromáticos bicíclicos;

m se selecciona de 1, 2 y 3;

n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4;

p se selecciona de 2, 3 y 4

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, OH, alquilo, O-alquilo y OC(O)-alquilo;

alquilo se selecciona de alquilo de cadena ramificada C4-8 y lineal C1-6 y opcionalmente tiene al menos un sustituyente de hidroxilo;

y cuando n=0, R1 y R2 forman opcionalmente entre sí una estructura de anillo que contiene nitrógeno que comprende desde 2 hasta 5 átomos de carbono;

con la condición de que cuando Ar es fenilo (el aminoácido n.º 2 es Phe), m=2, n=0 y R1=R2=H (el aminoácido n.º 4 es Gln) R3 no es H cuando p es 3 ó 4; y

solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El aminoácido n.º 8 es Orn cuando R3=H y p=3, y Lys cuando R3=H y p=4.

Para los fines de la presente invención, se usa la siguiente terminología.

Sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos incluye fenilo y naftilo

Un sistema de anillo heteroaromático de cinco miembros es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, en el que 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Se seleccionan sistemas de anillos preferidos de un grupo que consiste en tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxalilo y tetrazolilo.

Un sistema de anillo heteroaromático de seis miembros es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, en el que 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo.

Un sistema de anillo heteroaromático bicíclico es un sistema de anillo que tiene dos anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros, o un fenilo y un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, o un fenilo y un anillo de heterociclilo, o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros y un anillo de heterocicliclo; conectados mediante una fusión de anillos, comprendiendo dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 12 átomos de anillo, en el 1, 2 ó 3 de los átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en indol, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, benzofurano, 1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, pirolizina y quinolizidina.

Un resto heterocíclico o de heterociclilo es un sistema de anillo saturado o parcialmente saturado que tiene de 3 a 7 átomos de anillo, en el que 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los restos de heterociclilo se seleccionan preferiblemente de un grupo que consiste en aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, dioxolano, tetrahidrofuranuilo, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y óxido de hexametileno.

Merece mencionarse que por ejemplo también se abarcan grupos isopropilo y 2-n-butilo por la expresión alquilo de cadena lineal C1-6, ya que dicha expresión no se refiere al sitio de unión de la cadena lineal en cuestión.

C1-6 indica que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluyendo cualquier número entre los mismos, y esta nomenclatura se usa de manera análoga en el presente documento.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de adición de ácidos, por ejemplo una sal formada mediante la reacción con ácidos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de un grupo que consiste en (SEQ ID NO: 1-7, respectivamente, en orden de aparición):

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como producto farmacéutico.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, como principio activo en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

15 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento de choque de origen hipovolémico o vasodilatador, várices esofágicas sangrantes, síndrome hepatorrenal, reanimación cardiopulmonar, hipotensión inducida por anestesia, hipotensión ortostática, disfunción circulatoria inducida por paracentesis, pérdida de sangre intraoperatoria o pérdida de sangre asociada con desbridamiento de quemaduras y epistaxis.