Dispositivo transdérmico para la administración transdérmica de una cantidad efectiva de meptazinol para proporcionar alivio analgésico a un mamífero o paciente que lo necesita,

que comprende: (i) una capa de soporte; (ii) una capa o compartimiento contenedor; (iii) una membrana de control o una membrana microporosa sin control; (iv) una película adhesiva que es aplicada opcionalmente como anillo perimétrico o como modelo geométrico o combinación de ambos; (v) un recubrimiento separable; y de manera que la capa o compartimiento contenedor contiene un compuesto que comprende (a) una forma de sal de meptazinol en una cantidad que tiene como resultado la administración de una cantidad efectiva de meptazinol cuando se añade al dispositivo y dicho dispositivo es aplicado a la piel; y (b) un portador farmacéuticamente efectivo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la administración de una sal de meptazinol con objetivos analgésicos y más particularmente se refiere a un procedimiento y dispositivo para la administración de una sal de meptazinol a un 5 paciente que lo necesite, a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, con una dosificación esencialmente constante, evitando al mismo tiempo el primer paso metabólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El alivio no adecuado del dolor continúa representando un problema importante, tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. La gestión farmacológica óptima del dolor requiere la selección del medicamento analgésico 10 apropiado que consigue una eficacia rápida con efectos secundarios mínimos.

Se encuentran fácilmente a disposición analgésicos suaves y analgésicos de venta directa (OTC) (“over the counter”), tales como el paracetamol, son bien conocidos para dolores suaves. Los analgésicos más fuertes y los que requieren medicación frecuentemente regular (3-4 veces al día, como mínimo) tienen efectos secundarios significativos, por ejemplo, hemorragias gástricas y/o ulceración con NSAID; el estreñimiento es un efecto secundario significativo de los 15 opiáceos suaves, por ejemplo, codeína y dihidrocodeína, mientras que los analgésicos opiáceos según prescripción, más fuertes, por ejemplo, tramadol, afectan a la cognición y el estado consciente, además de presentar efectos gastrointestinales secundarios.

La terapia habitual para la gestión de dolores moderados o severos es subóptima. Los analgésicos más fuertes, por ejemplo, petidina, fentanilo, morfina y diamorfina, si bien son analgésicos adecuados, tienen también efectos 20 secundarios significativos bien conocidos que frecuentemente limitan su utilización, por ejemplo, tolerancia a lo largo del tiempo, efectos secundarios gastrointestinales y depresión respiratoria. Además, la utilización de los analgésicos más potentes está estrictamente controlada a causa de sus propiedades adictivas.

El meptazinol es un analgésico mixto agonista-antagonista con especificidad para el receptor opioide mu1 que muestra propiedades tanto opioides como colinérgicas y su estructura química queda definida por la siguiente fórmula (I): 25

La preparación de la sal bromhidrato de meptazinol fue indicada en la patente US 3.729.465 y la preparación de la base libre de meptazinol fue indicada en la patente US 4.197.241.

Las propiedades colinérgicas del meptazinol se cree que contribuyen a sus efectos anti-nociceptivos y a minimizar el rango usual de efectos opioides secundarios. El meptazinol se ha demostrado que tiene una probabilidad de 30 dependencia clínica despreciable, tanto desde el punto de vista de la investigación clínica como por la falta de informes sobre casos de uso/abuso corriente. La falta de potencial adictivo del meptazinol fue indicada en primer lugar en 1987 por el investigador internacionalmente reconocido Dr. Don Jasinski (Lexington, Kentucky). Esta característica distingue al meptazinol con respecto a muchos otros analgésicos fuertes, tal como el fentanilo (por ejemplo, Duragesic), pentazocina, oxicodona (por ejemplo, Oxycontin, Percocet) y morfina, los cuales se clasifican como “medicamentos 35 controlados” con restricciones consiguientes de prescripción/dispensación.

El meptazinol tiene asimismo muchas ventajas clínicas con respecto a analgésicos opioides más convencionales que incluyen el provocar una depresión respiratoria mínima, provocar sedación mínima y falta de efecto de estreñimiento.

El provocar depresión respiratoria mínima hace del meptazinol un analgésico preferente en obstetricia para evitar alteraciones respiratorias en el niño. Otros analgésicos administrados durante el parto, tales como la petidina y 40

diacetilmorfina pueden provocar significativa depresión respiratoria del niño dando lugar al llamado síndrome del niño gris, que requiere frecuentemente la utilización de un antagonista del narcótico, tal como naloxona para invertir este efecto.

El provocar sedación mínima es ventajoso en el tratamiento de estados de dolor crónico y ayudar al paciente a llevar una vida diaria normal. La sedación asociada con otros analgésicos induce frecuentemente letargia y una fuere 5 reducción de la calidad de vida, entrando los pacientes en un mundo casi crepuscular.

La falta de efecto de estreñimiento es una característica importante en el tratamiento de dolores crónicos. El estreñimiento habitualmente asociado con los otros analgésicos fuertes puede ser un estado especialmente molesto, especialmente para pacientes mayores. Para este grupo de pacientes que frecuentemente es el objetivo de población para los analgésicos fuertes, la falta de efecto de estreñimiento del meptazinol representa una importante ventaja con 10 respecto a otros analgésicos fuertes, tales como la petidina.

Además, la edad tiene pocas probabilidades de afectar la eliminación del meptazinol que se efectúa por un simple proceso de glucuronidación de una sola etapa, filtrándose en el riñón el conjugado inactivo resultante, soluble en agua. Este proceso de eliminación metabólica conjugada no queda afectado por la edad como otros mecanismos de eliminación, tales como el filtrado directo de la entidad activa en el riñón o la eliminación metabólica oxidante, tal como 15 se requiere, por ejemplo, por la petidina.

No obstante, a pesar de estas ventajas clínicas, la utilización de meptazinol ha quedado restringida por dos desventajas importantes: (1) baja biodisponibilidad oral; con valores medios indicados que se encuentran entre 4-9% como resultado de una extensa primera pasada de metabolismo y (2) una propensión, común a otros analgésicos fuertes, en provocar náuseas y emesis. Las náuseas y la emesis empeoran la biodisponibilidad debida a pérdida física del medicamento por 20 vómito. Además, dado que se sabe que el meptazinol inhibe el vaciado gástrico y atrapa de manera efectiva una parte del medicamento dosificado oralmente en el estómago, se pueden perder mediante emesis cantidades más grandes de meptazinol.

Todos estos factores conducen a niveles de medicamento en plasma altamente variables del meptazinol después de dosificación oral y como consecuencia a una respuesta variable del paciente. La exigencia de un alivio inmediato de 25 dolor moderado a severo puede ser tal que el paciente no desee continuar el tratamiento con meptazinol hasta que se descubre una dosis óptima para su utilización personal. Esta frustración en la obtención de niveles de dosificación óptimos para cada paciente individual puede conducir a problemas de adaptación y de medicación ineficaz del alivio del dolor. El tema de la adaptación queda aumentado adicionalmente por la necesidad de frecuente administración oral de meptazinol típicamente 4-6 veces al día como resultado de su vida media corta en plasma (1,5-2,0 horas). 30

Se han dado a conocer ejemplos de compuestos farmacéuticos que comprenden clorhidrato de meptazinol en combinación con ibuprofeno en forma de tabletas en el documento GB 2 122 895.

La administración transdérmica de analgésicos fuertes en estos últimos años se ha demostrado una alternativa útil a la administración inyectable como medio de superar muchos de los problemas asociados con su administración oral. La modulación de la elevación rápida en los niveles de medicamento en plasma, que se aprecia usualmente después de 35 administración oral, puede servir para minimizar la emesis asociada con los valores comparativamente altos de Cmax resultantes de una absorción rápida. En el caso específico del meptazinol, el evitar la emesis resulta más importante para minimizar la pérdida del medicamento atrapado en el estómago por sus efectos inhibitorios en el vaciado gástrico.

La administración transdérmica proporciona también medios para evitar el primer paso metabólico a través del hígado, que en el caso del meptazinol elimina hasta el 98,1% de una dosis oral. Esta elevada eliminación del medicamento en la 40 primera pasada conduce inevitablemente a una gran variabilidad inter e intra sujeto en las concentraciones de medicamento en plasma conseguidas. Por ejemplo, en una publicación (Norbury H.M, Franklin, R.A., Graham, D.F., Eur. J. Clin. Pharm., vol.25, pgs 77-80, (1983)) la biodisponibilidad oral varía de 1,89% a 18,5%, casi un rango de diez... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo transdérmico para la administración transdérmica de una cantidad efectiva de meptazinol para proporcionar alivio analgésico a un mamífero o paciente que lo necesita, que comprende:

(i) una capa de soporte;

(ii) una capa o compartimiento contenedor; 5

(iii) una membrana de control o una membrana microporosa sin control;

(iv) una película adhesiva que es aplicada opcionalmente como anillo perimétrico o como modelo geométrico o combinación de ambos;

(v) un recubrimiento separable; y

de manera que la capa o compartimiento contenedor contiene un compuesto que comprende 10

(a) una forma de sal de meptazinol en una cantidad que tiene como resultado la administración de una cantidad efectiva de meptazinol cuando se añade al dispositivo y dicho dispositivo es aplicado a la piel; y

(b) un portador farmacéuticamente efectivo.

2. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende además una membrana de control y un adhesivo y opcionalmente un recubrimiento desprendible. 15

3. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 1, en el que la forma de sal es un clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato, naftalen sulfonato, camfor sulfonato, alaninato, asparginato, glutamato o mezclas de los mismos.

4. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 3, en el que en el que la mezcla de sal es clorhidrato, camfor sulfonato, toluen sulfonato, trifluoroacetato, maleato o mezclas de los mismos. 20

5. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 4, en el que la sal de meptazinol tiene una solubilidad seleccionada entre el grupo que comprende de 30 mg/ml a 500 mg/ml; de 50 mg/ml a 400 mg/ml; y de 75 mg/ml a 300 mg/ml.

6. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 4, en el que la sal de meptazinol tiene un flujo a través de la piel seleccionado entre el grupo que consiste en 20 a 1000 μg/cm²/h; de 50 a 500 μg/cm²/h; de 125 a 250 μg/cm²/h y de 160 a 200 μg/cm²/h. 25

7. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 4, en el que la sal de meptazinol es liberada al entorno de la piel con un pH seleccionado entre el grupo que consiste en pH 2 a pH 4,0; pH 4,0 a pH 7,0; pH 4,0 a pH 6,0 y pH 4,0 a pH 5,0.

8. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 1, en el que comprende una sal de meptazinol en el que la forma de sal es clorhidrato, trifluoroacetato o mezclas de los mismos, tiene una solubilidad de 75 mg/ml hasta 300 mg/ml y un flujo a través de la piel de 75 a 250 μg/cm²/h. 30

9. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 6, que adicionalmente comprende abrasivos, absorbentes, adhesivos, agentes antiacné, agentes anti-costra, agentes anticareis, agentes anticaspa, agentes antiespumantes, agentes antifúngicos, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes antiperspirantes, agentes antiestáticos, aglomerantes, agentes tampón, agentes de volumen, agentes quelantes, colorantes, eliminadores de callos/callosidades/verrugas, inhibidores de corrosión, astringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, 35 agentes depilantes, astringentes medicamentosos, emolientes, estabilizantes de emulsión, agentes depilantes, exfoliantes, analgésicos externos, formadores de películas, agentes de sabor, ingredientes de fragancia, humectantes, agentes líticos, agentes opacificantes oclusivos, agentes oxidantes, pesticidas, agentes de ajuste de pH, plastificantes, conservantes, propulsores, agentes reductores, agentes blanqueantes de la piel, agentes de acondicionamiento de la piel, protectores de la piel, modificadores de deslizamiento, disolventes, agentes de protección contra el sol, 40 modificadores superficiales, tensoactivos incluyendo agentes de limpieza, agentes emulsionantes, incrementadores de espuma, hidrotopos, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de suspensión no tensoactivos, absorbentes de luz ultravioleta, agentes de control de la viscosidad, agentes reductores de viscosidad, agentes de incremento de viscosidad acuosos, agentes de incremento de la viscosidad no acuosos y mezclas de los mismos.

10. Dispositivo transdérmico, según la reivindicación 8, que adicionalmente comprende abrasivos, absorbentes, adhesivos, agentes antiacné, agentes anti-costra, agentes anticareis, agentes anticaspa, agentes antiespumantes, agentes antifúngicos, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes antiperspirantes, agentes antiestáticos, aglomerantes, agentes tampón, agentes de volumen, agentes quelantes, colorantes, eliminadores de callos/callosidades/verrugas, inhibidores de corrosión, astringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, 5 agentes depilantes, astringentes medicamentosos, emolientes, estabilizantes de emulsión, agentes depilantes, exfoliantes, analgésicos externos, formadores de películas, agentes de sabor, ingredientes de fragancia, humectantes, agentes líticos, agentes opacificantes, oclusivos, agentes oxidantes, pesticidas, agentes de ajuste de pH, plastificantes, conservantes, propulsores, agentes reductores, agentes blanqueantes de la piel, agentes de acondicionamiento de la piel, protectores de la piel, modificadores de deslizamiento, disolventes, agentes de protección contra el sol, 10 modificadores superficiales, tensoactivos incluyendo agentes de limpieza, agentes emulsionantes, incrementadores de espuma, hidrotopos, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de suspensión no tensoactivos, absorbentes de luz ultravioleta, agentes de control de la viscosidad, agentes reductores de viscosidad, agentes de incremento de viscosidad acuosos, agentes de incremento de la viscosidad no acuosos y mezclas de los mismos.

11. Utilización del dispositivo transdérmico de la reivindicación 1 para la fabricación de un dispositivo médico para 15 proporcionar un efecto analgésico a un paciente que lo necesita.

12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que el efecto analgésico es localizado.

13. Utilización, según la reivindicación 11, en la que el efecto analgésico es sistémico.

14. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración del dispositivo transdérmico está acompañada de iontoforesis. 20

15. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración del dispositivo transdérmico está acompañada de magnetoforesis.

16. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración del dispositivo transdérmico está acompañada de sonoforesis.

17. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración transdérmica es efectuada mediante la utilización 25 de una loción, crema o ungüento en lugar de un dispositivo.

18. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración transdérmica es efectuada utilizando un parche tipo matriz en el que el medicamento es disuelto en un adhesivo adecuado sensible a la presión.

19. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración del dispositivo transdérmico está acompañada por ablación térmica. 30

20. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración del dispositivo transdérmico está acompañada por un transportador natural de la piel de vitamina E fosforilada.

21. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la administración del dispositivo transdérmico está acompañada por la utilización de microagujas.