2-METILENO-19,21-DINOR-1ALFA-HIDROXI-BISHOMOPREGNACALCIFEROL.
Un compuesto que tiene la fórmula I **Fórmula** en la que X1 y X2 se seleccionan independientemente de H y grupos protectores de hidroxi
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/041888.
Solicitante: WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 614 NORTH WALNUT STREET POST OFFICE BOX 7365 MADISON, WI 53707-7365 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: DELUCA, HECTOR F., PLUM, LORI, A., CLAGETT-DAME, MARGARET.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 18 de Noviembre de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C401/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
Clasificación PCT:
- A61K31/59 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen el sistema cíclico del 9,10-seco-ciclopenta[a]hidrofenantreno.
- C07C401/00 C07C […] › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2358914_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a 2-metileno-19,21-1º-hidroxibishomopregnacalciferol y a formulaciones farmacéuticas que incluyen este compuesto. La invención se refiere también al uso de 2-metileno-19,21-dinor-1º-hidroxi-bishomopregnacalciferol o sus sales en la preparación de medicamentos para uso para tratar diversas enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se sabe que la hormona natural 1º,25-hidroxivitamina D3 (también denominada 1º,25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análoga en la serie de ergosterol, es decir, 1º,25-dihidroxivitamina D2, son reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y se ha establecido también su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1º-hidroxivitamina D3, 1º-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral, y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una interesante separación de actividades en diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia de actividad puede ser útil en el tratamiento de varias enfermedades como osteodistrofia renal, raquitismos resistentes a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas neoplasias malignas. La estructura de 1º,25-hidroxivitamina D3 y el sistema de numeración usado para denotar los átomos de carbono en este compuesto se muestran a continuación.
**(Ver fórmula)**
20 1º,25-dihidroxivitamina D3 = 1º,25-dihidroxicolecalciferol = calcitriol
Otra clase de análogos de vitamina D, es decir, los llamados compuestos de 19-norvitamina D, están caracterizados por la sustitución del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. El ensayo biológico de tales 19-nor-análogos (por ejemplo, 1º,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectiva con alta potencia para inducir diferenciación celular, y muy baja actividad de movilización de calcio. De este modo, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de neoplasias malignas, o el tratamiento de diversos trastornos de la piel. Se han descrito dos diferentes modos de síntesis de tales análogos de 10-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., U.S. Pat. No. 5.086.191).
En la patente de EE.UU. No. 4.666.634, se han descrito y examinado análogos 2º-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED71) de 1º,25-dihidroxivitamina D3 por el grupo de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). Se han preparado y ensayado también otros análogos de anillo A substituidos en 2 (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos floroalquilo) de 1º,25-dihidroxivitamina D3 (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617
35 (1995)).
Se han sintetizado también varios análogos 2-substituidos de 1º,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3, es decir, compuestos substituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., U.S. Pat. No. 5.536.713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., U.S. Patent No. 5.945.410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., U.S. Patent No. 5.843.928), que exhiben interesantes y selectivos perfiles de actividad. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden acomodar diferentes substituyentes en C-2 en los análogos
5 de vitamina D sintetizados.
En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, se han sintetizado y analizado también análogos que están caracterizados por la presencia de un substituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral acortada unida al carbono 20 (C-20). El 1º-hidroxi-2-metileno-19-nor-pregnacalciferol se describe en la patente de EE.UU. No.
10 6.566.352 mientras que el 1º-hidroxi-2-metileno-19-nor-(20S)-homopregnacalciferol se describe en la patente de EE.UU. No. 6.579.861 y el 1º-hidroxi-2-metileno-19-nor-bis-homopregnacalciferol se describe en la patente de EE.UU. No. 6.627.622. Todos estos tres compuestos tienen relativamente alta actividad de unión a receptores de vitamina D y relativamente alta actividad de diferenciación celular, pero poca, si acaso, actividad calcémica comparados con la 1º,25-hidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen a estos compuestos excelentes candidatos para varios usos farmacéuticos, como se expone en las patentes 6.566.352, 6.579.861 y 6.627.622.
Plum et al. en Proc. Acad. Sci. USA, 101(18), (04-05-2004), páginas 6900-6904 describe análogos no calcémicos biológicamente activos de 1º,25-dihidroxivitamina D con una cadena lateral acortada que no contiene hidroxilo. Los compuestos tienen una cadena lateral etilo en la posición 17.
El documento WO 03/075932 proporciona 1º-hidroxi-2-metileno-19-nor-pregnacalciferol y su uso como agente 20 anticancerígeno y para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como psoriasis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona 2-metileno-19,21-dinor-1º-hidroxi-bishomopregnacalciferol y compuestos relacionados, formulaciones farmacéuticas que incluyen 2-metileno-19,21-dinor-1º-hidroxi-bishomopregnacalciferol, y el uso de este compuesto en la preparación de medicamentos para uso para tratar varios estados de enfermedad. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I mostrada a continuación.
**(Ver fórmula)**
en la que X1 y X2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o grupos protectores de hidroxi. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos protectores de hidroxi tales como grupos sililo. En algunas de tales realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos 1-butildimetilsililo. En otras realizaciones, X1 y X2 son ambos H de tal modo que el compuesto es 2-metileno-19,21-dinor-1º-hidroxi-bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula IA como se muestra a continuación:
**(Ver fórmula)**
En algunas de tales realizaciones, el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IB y tiene la estructura mostrada a continuación:
**(Ver fórmula)**
El compuesto anterior exhibe un deseado y muy ventajoso patrón de actividad biológica. Este compuesto está caracterizado por una relativamente alta unión a receptores de vitamina D, pero muy baja actividad de transporte de calcio intestinal, comparado con la de 1º,25-dihidroxivitamina D3, y tiene muy baja capacidad para movilizar calcio óseo, comparado con la 1º,25-dihidroxivitamina D3. Por consiguiente, este compuesto se puede caracterizar por tener poca, si acaso, actividad calcémica. De este modo, puede ser útil como terapia para la supresión del hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal.
El compuesto de la invención es también especialmente apropiado para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que están caracterizados por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades 15 autoinmunes, que incluyen esclerosis múltiple, lupus, diabetes melitus, reacción del receptor al injerto, y rechazo de
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trasplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son otros estados que se pueden tratar con el compuesto de la invención.
El compuesto anterior está también caracterizado por la relativamente alta actividad de diferenciación celular. De este modo, este compuesto proporciona también un agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis, o como agente anticancerígeno, especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho y cáncer de próstata. Además, debido a su relativamente alta actividad de diferenciación celular, este compuesto proporciona un agente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
**(Ver fórmula)**
en la que X1 y X2 se seleccionan independientemente de H y grupos protectores de hidroxi.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son ambos grupos protectores de hidroxi.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X1 y X2 son ambos grupos t-butildimetilsililo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son ambos H y el compuesto tiene la fórmula IA.
**(Ver fórmula)**
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son ambos H y el compuesto tiene la fórmula IB.
**(Ver fórmula)**
6. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la cantidad efectiva comprende de 0,01 µg a 1 mg del compuesto por gramo de la composición.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la cantidad efectiva comprende de 0,1 µg a 500 µg del compuesto por gramo de la composición.
9. El uso de una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 4 en la preparación de un medicamento
10 para el tratamiento de un estado biológico seleccionado de psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de pecho; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes melitus; reacción del huésped frente al injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; un estado de la piel seleccionado de arrugas, carencia de firmeza adecuada de la piel, carencia de hidratación dérmica adecuada, o insuficiente secreción de sebo; osteodistrofia renal; u osteoporosis.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que el compuesto se va a administrar oralmente, parenteralmente, transdérmicamente o tópicamente al sujeto.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que el compuesto se va a administrar en una dosis de 0,01 µg por día a 1 mg por día.
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