Uso de virosomas de influenza, formados a partir de envolturas reconstituidas de dicho virus,

en la fabricación de una composición para una administración única intranasal a un ser humano y capaz de inducir una respuesta inmune sistémica y/o local contra los antígenos de influenza hemaglutinina y/o neuraminidasa o derivados de los mismos, donde dicha composición comprende virosomas de influenza formados a partir de envolturas reconstituidas de dicho virus, en donde:

- las envolturas virales se obtienen íntegramente a partir de partículas virales de influenza,

- no se añade ningún lípido de fuentes externas a los virosomas reconstituidos,

- los virosomas comprenden la hemaglutinina y/o la neuraminidasa de influenza, o derivados de las mismas,

- la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por una administración única intranasal o inhalatoria es menor o igual que 30 µg,

caracterizado por que no se añade ningún adyuvante ni/o potenciador de inmunidad separado a la composición

Vacuna intranasal antigripal basada en virosomas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, por ejemplo, a composiciones para vacunas antigripales inactivadas y a rutas de administración de las mismas, donde una administración única intranasal o inhalatoria proporciona una respuesta inmune sistémica que está correlacionada positivamente con protección clínica.

Antecedentes de la invención

Se han investigado varias estrategias de inmunización contra la gripe por vía nasal u orofaríngea y utilizando antígeno de influenza inactivado como alternativas no inyectables a la inmunización subcutánea o intramuscular. En modelos con animales, se han obtenido datos experimentales que dan respaldo a los métodos no inyectables. En los estrategias que usan un antígeno de influenza inactivado (tales como virus enteros químicamente inactivados, o componentes virales adicionalmente procesados tales como los virus fraccionados o los antígenos de superficie hemaglutinina (HA) y/o neuraminidasa (NA)) para la inmunización por vía intranasal, que están respaldadas por los datos obtenidos con animales, en unos casos se usa un adyuvante o potenciador de inmunidad en combinación con el antígeno de influenza inactivado y en otros se requiere vacunación múltiple. Un adyuvante es cualquier sustancia que aumenta la inmunogenicidad de los antígenos con él mezclados. En seres humanos, sólo se ha informado de vacunación antigripal exitosa por vía intranasal en el caso de (a) vacunas antigripales de virus vivos (cepas adaptadas al frío, FluMist^TM Medlmmune Vaccines Inc) (Refs 1, 2, 3), (b) vacunas antigripales virosómicas adyuvadas por la toxina termolábil de E. coli (NasalFlu, Berna Biotech Ltd), o (c) uso de grandes cantidades de antígeno y vacunación repetida (Refs 5, 10, 11). Si bien las vacunas vivas son capaces de inducir una respuesta inmune satisfactoria, su naturaleza específica como virus vivo causa problemas de seguridad adicionales y es probable que cause efectos secundarios debido a la necesaria replicación viral en el tracto respiratorio superior. También las condiciones de almacenamiento necesarias limitan la comercialización de estos productos. Una fuerte asociación entre el uso de la vacuna antigripal intranasal que contenía la toxina termolábil (HLT) de E. coli como adyuvante y la parálisis facial (parálisis de Bell) condujo a retirar del mercado la vacuna virosómica coadyuvada con HLT (Ref. 6).

La eficacia de las vacunas antigripales en una población dada puede estimarse evaluando los parámetros de inmunogenicidad que se refieren a la cantidad de anticuerpos anti-influenza generados después de la vacunación. Estos parámetros de inmunogenicidad, a los cuales se hace referencia generalmente como criterios CHMP, son utilizados para renovar la licencia anual de las vacunas antigripales inactivadas (Ref. 7). Hasta la fecha, no se ha descrito ninguna inmunización exitosa de seres humanos contra la gripe que cumpla estos requisitos inmunológicos o criterios CHMP (Ref.7) con una administración única intranasal de una vacuna inactivada y sin adición de un adyuvante, siendo el adyuvante un ingrediente adicional de la vacuna que no se deriva del agente infeccioso que la vacuna desea prevenir y que es añadido a la formulación de vacuna con el propósito de aumentar la respuesta inmune al antígeno. Por lo tanto, se reconoce que todavía existe una necesidad en la técnica de una composición de vacuna antigripal inactivada que sea capaz de inducir una respuesta inmune sistémica satisfactoria después de una administración única intranasal, que no contenga ningún adyuvante y que cumpla los criterios CHMP (Ref.7) con dicha una administración única.

Dichos "criterios CHMP" se definen como sigue. En el documento del CHMP (Comité para Productos Medicinales para Uso Humano [en inglés Committee for Medicinal Products for Human Use]) Guía para la Armonización de los Criterios para Vacunas antigripales [Note for Guidance on Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines] se definen los siguientes parámetros serológicos para evaluar la inmunogenicidad de las vacunas antigripales inacti- vadas:

La norma del CHMP en cuanto a la inmunogenicidad de una vacuna antigripal es que, para cada una de las tres cepas del virus en la vacuna, se cumpla al menos uno de los criterios siguientes:

El documento WO2004/110486 describe una vacuna que comprende virosomas de influenza que contienen la envoltura reconstituida del virus. Las envolturas virales se obtienen a partir de partículas virales de influenza. Los componentes lipídicos en los virosomas pueden originarse a partir de lípidos naturales (virales) o de fuentes exógenas, p.ej., lípidos sintéticos. Los virosomas comprenden HA y/o neuraminidasa, y la composición es adecuada para administración intranasal, oral o parenteral. En un experimento de inmunización intranasal, se administraron 5 µg de proteínas de influenza a ratones Balb/c. Las composiciones del documento WO2004/110486 contienen lipoproteínas como adyuvante añadido.

La invención también se aplica a niños, para quienes se demostró que responden inmunológicamente de un modo equiparable a los adultos (Ref.8). La invención también se aplica a los más mayores. Se entiende por más mayores las personas de más de 60 años.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un uso de virosomas de influenza según la reivindicación 1 y una composición según la reivindicación 2. Las realizaciones preferidas de uso o composición se redactan en las reivindicaciones dependientes. La presente invención proporciona además una formulación de vacuna que comprende dicha composición, y un dispositivo para la administración intranasal o inhalatoria que comprende dicha formulación de vacuna y un mecanismo para dar forma de aerosol a la vacuna.

Sorprendentemente, y en contradicción con los datos pre-clínicos en roedores y la literatura científica sobre la experiencia clínica con seres humanos, se ha encontrado que la respuesta inmune en seres humanos después de una única vacunación intranasal con una vacuna antigripal inactivada que comprende envolturas del virus de influenza reconstituidas cumplió los tres criterios del CHMP que demuestran la eficacia de una vacuna antigripal para el grupo de edad de 18-60 años. Una administración única intranasal es una inoculación de la formulación de vacuna vía una o ambas fosas nasales, sin necesidad de repetir la administración de la formulación de vacuna para cumplir los criterios del CHMP arriba mencionados de inmunogenicidad de una vacuna antigripal inactivada. Una administración única de una vacuna (por vía nasal, inhalación, oral, subcutánea o intramuscular) es generalmente un plan de vacunación que no incluye administraciones múltiples de la vacuna separadas entre sí por días o semanas conocidas en la técnica como inducción (priming) y refuerzo (boosting). Una formulación diseñada como formulación para administración intranasal o inhalatoria comprende una mezcla de uno o más componentes activos y excipientes preparados de modo que permiten la administración intranasal o inhalatoria.

La presente invención proporciona un modo para inducir una respuesta inmune sistémica (inmunoglobulinas que circulan en la sangre o células B que producen anticuerpos) que está de acuerdo con los criterios CHMP, ventajosamente con una administración única intranasal o inhalatoria de vacuna antigripal virosómica. La presente invención también proporciona un modo de inducir una respuesta inmune local o mucosal, que comprende un aumento de las inmunoglobulinas secretoras conocidas como IgA en la superficie de las membranas mucosales, ventajosamente con una administración única intranasal o inhalatoria de vacuna antigripal virosómica....

1. Uso de virosomas de influenza, formados a partir de envolturas reconstituidas de dicho virus, en la fabricación de una composición para una administración única intranasal a un ser humano y capaz de inducir una respuesta inmune sistémica y/o local contra los antígenos de influenza hemaglutinina y/o neuraminidasa o derivados de los mismos, donde dicha composición comprende virosomas de influenza formados a partir de envolturas reconstituidas de dicho virus, en donde:

- las envolturas virales se obtienen íntegramente a partir de partículas virales de influenza,

- no se añade ningún lípido de fuentes externas a los virosomas reconstituidos,

- los virosomas comprenden la hemaglutinina y/o la neuraminidasa de influenza, o derivados de las mismas,

- la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por una administración única intranasal o inhalatoria es menor o igual que 30 µg,

caracterizado por que no se añade ningún adyuvante ni/o potenciador de inmunidad separado a la composición.

2. Una composición para una administración única intranasal a un ser humano y capaz de inducir una respuesta inmune sistémica y/o local contra los antígenos de influenza hemaglutinina y/o neuraminidasa o derivados de los mismos, donde dicha composición comprende virosomas de influenza formados a partir de envolturas reconstituidas de dicho virus, en donde:

- las envolturas virales se obtienen íntegramente a partir de partículas virales de influenza,

- no se añade ningún lípido de fuentes externas a los virosomas reconstituidos,

- los virosomas comprenden la hemaglutinina y/o la neuraminidasa de influenza, o derivados de las mismas,

- la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por una administración única intranasal o inhalatoria es menor o igual que 30 µg,

caracterizada por que no se añade ningún adyuvante ni/o potenciador de inmunidad separado a la composición.

3. Uso o composición según la reivindicación 1 o 2, en donde la administración única intranasal o inhalatoria de la formulación también es capaz de inducir una respuesta de los linfocitos citotóxicos.

4. Uso o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la respuesta inmune está de acuerdo con los criterios del CHMP para las vacunas antigripales.

5. Uso o composición según la reivindicación 4, en donde la respuesta inmune proporciona uno o más de las características siguientes: una tasa de seroprotección > 70% para adultos y/o > 60% para personas más mayores, una tasa de seroconversión > 40% para adultos y/o > 30% para personas más mayores y un factor de seroconversión > 2,5 para adultos y/o > 2,0 para personas más mayores.

6. Uso o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por administración intranasal o inhalatoria es menor o igual que 25 µg.

7. Uso o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por administración intranasal o inhalatoria es menor o igual que 20 µg.

8. Uso o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por administración intranasal o inhalatoria es menor o igual que 15 µg.

9. Uso o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por administración intranasal o inhalatoria es menor o igual que 10 µg.

10. Uso o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la dosis de hemaglutinina por cepa viral y por administración intranasal o inhalatoria es menor o igual que 5 µg.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-9, en donde la composición fabricada es una formulación de vacuna.

12. Una formulación de vacuna, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3-9.

13. Un dispositivo para administración intranasal o inhalatoria, que comprende la formulación de vacuna según la reivindicación 12 y un mecanismo para dar forma de aerosol a la vacuna.

14. Un dispositivo según la reivindicación 13, en donde el dispositivo contiene una cantidad de formulación de vacuna para una administración única intranasal o inhalatoria.

15. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en donde el dispositivo es de un solo uso.