Utilización de valproato para el tratamiento del miedo y la fobia en sujetos con la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a la utilización de valproato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del miedo o la fobia en un sujeto con la enfermedad de Alzheimer y también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del miedo o la fobia en un sujeto con la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a dicho sujeto con la enfermedad de Alzheimer de una cantidad eficaz de valproato

Utilización de valproato para el tratamiento del miedo y la fobia en sujetos con la enfermedad de Alzheimer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de valproato para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del miedo y la fobia en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una pérdida de memoria progresiva y síntomas neuropsiquiátricos, tales como delirios, agitación, apatía, agresividad, ansiedad y fobia. La AD representa hoy en día una de las principales preocupaciones públicas mundiales ya que se ha convertido en la forma más común de enfermedad demente que aparece en una etapa tardía de la vida, que requiere una cantidad enorme de recursos humanos, médicos y económicos. La verdadera carga de esta enfermedad para las sociedades sólo está emergiendo ahora, considerando que la esperanza de vida está creciendo de forma constante y el número creciente de gente que alcanza una edad anciana (Alzheimer's Disease: A Physician's Guide to Practical Management. Brigitte Zoeller ed. Lit. Richter, Ralph W. Richter).

El miedo y la ansiedad son experiencias normales que los sujetos sanos pueden experimentar, pero cuando estas sensaciones se vuelven insoportables y desproporcionadas para la situación, pueden representar un trastorno de ansiedad. El sentimiento de aprensión y miedo aparecen, en la ansiedad, conjuntamente con síntomas físicos, tales como palpitaciones, sudoración y sentimiento de estrés. A diferencia de la ansiedad breve y benigna provocada por un suceso estresante, tal como la presentación de un negocio o una primera cita, los trastornos de ansiedad son crónicos, implacables, y pueden ir progresivamente a peor si no son tratados. Los trastornos de ansiedad afectan al 35-50% de la gente con déficits cognitivos ligeros y AD (Ferretti et al., 2001; Moran et al., 2004).

Entre los trastornos de ansiedad se incluyen fobias, tales como fobia social (o trastorno de ansiedad social) y fobias específicas, trastorno del pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, y trastorno de ansiedad generalizado.

Las fobias son el tipo más común de trastorno de ansiedad. Las fobias sociales implican miedos a realizar ciertos comportamientos ante otras personas, tales como hablar en público. Las fobias específicas están caracterizadas por miedos y la evasión de objetos o situaciones específicos, así como el reconocimiento de que los miedos no están justificados. Las fobias se pueden desarrollar de diferentes maneras: se pueden aprender por tener directamente una experiencia negativa con un objeto o situación; o indirectamente al observar a alguien mostrando miedo o al oír repetidos avisos. Los factores biológicos, tales como el tener un sistema nervioso simpático demasiado reactivo y lento para acostumbrarse a falsas señales del miedo, pueden incrementar la probabilidad de las personas para desarrollar un trastorno de ansiedad. Una vez las personas han desarrollado una fobia, su miedo se mantiene mediante un número de factores, incluyendo el alivio que sienten al evitar el objeto o situación temidos, y los prejuicios cognitivos que les provoca que se centren en amenazas e interpreten situaciones de la manera más amenazante.

El ácido valproico es un compuesto antiepiléptico descrito en el Physician Desk Reference, 52nd ed., página 421 (1998). Tras la ingestión oral en el tracto gastrointestinal, el grupo ácido se disocia para formar un grupo carboxilato, es decir, un ion valproato. También se utiliza como valproato sódico, la cual se describe en detalle en The Merck Index, 12th ed., página 1691 (1996). Se pueden encontrar descripciones más detalladas en el Physician Desk Reference, 52ª ed., página 417 (1998). También se han publicado documentos que estudian el efecto del valproato en el tratamiento del trastorno de la ansiedad con resultados variables.

Por un lado, se ha observado que este compuesto reduce los síntomas de ansiedad y psicosis que son inducidos tras la re-exposición a experiencias amenazantes para la vida en trastornos del pánico y por estrés post-traumático (PTSD). (Davis et al., 2000. Comprehensive review of the psychiatric uses of valproate. J Clin Psychopharmacol 20, 1S-17S).

Primeau F. et al. (Can J Psychiatry. 1990 Apr; 35(3): 248-50) también apoyan la hipótesis de que el valproato es útil en el tratamiento de trastornos del pánico. La misma aplicación del valproato en el tratamiento del trastorno del pánico se ha descrito también por Keck PE et al. (Biol Psychiatry. 1993 Apr 1; 33(7): 542-6).

Además, la efectividad del valproato en la fobia social se describió en in Kinrys G et al. (Int Clin Psychopharmacol. 2003 Mayo; 18(3): 169-72); y en Townsend MH et al. (Compr Psychiatry. 2005 Sep-Oct; 46(5): 368-70), donde los pacientes con trastornos psicóticos tratados con valproato tenían unos resultados de ansiedad, tensión y excitación de la escala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), así como los resultados totales de agitación de BPRS.

Por otro lado, la efectividad del valproato en el tratamiento de diferentes síntomas psiquiátricos en diferentes tipos de pacientes se ha matizado en los siguientes estudios.

Woodman et al. (J Clin Psychiatry. 1994 Apr; 55(4): 134-6) sugieren que el ácido valproico puede ser eficaz para el tratamiento del trastorno del pánico en pacientes diagnosticados con DSM-II-R primario (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd ed. by the American Psychiatric Association) del trastorno del pánico; mientras que el efecto en la evasión fóbica no es significativa.

La revisión exhaustiva de los usos psiquiátricos de valproato de Davis et al. (J Clin Psychopharmacol. 2000 Feb; 20 (1 Suppl 1):1S-17S) concluye que el valproato muestra la eficacia más prometedora en el tratamiento de los trastornos de humor y de ansiedad, con una posible eficacia en el tratamiento de la agitación y la agresión impulsiva, y una respuesta terapéutica menos convincente en el tratamiento de la psicosis y el retraimiento o dependencia del alcohol.

Bowden C.L. (Expert Rev Neurother. 2007 Jan; 7(1): 9-16) indica un perfil más definido de la utilidad del valproato sódico en trastornos bipolares, principalmente para características básicas d4 la sintomatología maníaca (por ejemplo, impulsividad, hiperactividad e irritabilidad), con poca evidencia de ventajas para la ansiedad o la psicosis. El valproato parece eficaz en otros trastornos de comportamiento incluidos en los dominios de trastornos bipolares, tales como la esquizofrenia.

Sin embargo, y para nuestro conocimiento, ninguno de estos estudios previos investigó la utilización del valproato en la reducción del miedo y la fobia en pacientes con AD. Sólo estudios pilotos preliminares sugieren que el valproato mejora la tasa de agitación y reduce el comportamiento agresivo en pacientes dementes (Porsteinsson et al., 2003; Sival et al., 2004). No es necesario decir que siendo la enfermedad de Alzheimer la causa más común de demencia, muchas otras enfermedades también pueden provocar demencia.

Es pertinente señalar que la selección de sujetos con AD como un grupo específico de pacientes a estudiar para el tratamiento del miedo y la fobia se sostiene por el hecho de que las regiones cerebrales implicadas en la irrupción de la ansiedad en pacientes con AD en comparación con otros tipos de pacientes son diferentes (véase, por ejemplo, J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006 Fall, 18(4): 521-8; Neurobiology of mental illness Charney and Nestler, Oxford University Press, Table 42:1, page 655; and J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006 Fall, 18(4): 521-8).

En un esfuerzo por elucidar los mecanismos neurales y patológicos que conducen a la ansiedad y el miedo en la AD, se ha observado sorprendentemente que el valproato reduce de manera eficaz las respuestas al miedo condicionados y no condicionado en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer, demostrando que un tratamiento a corto plazo con valproato tiene efectos ansiolíticos en sujetos con AD. En gran medida, se ha observado que mientras el valproato reducía de manera significativa las respuestas al miedo en sujetos con AD, no tenía efecto en los sujetos de control sometidos a las mismas condiciones experimentales y de estimulación, hallando de este modo y de manera inesperada una nueva utilidad terapéutica para el valproato...

1. Utilización de valproato para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del miedo o la fobia en un sujeto con enfermedad de Alzheimer.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el miedo o la fobia están asociados con un trastorno de ansiedad.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el miedo se selecciona ente miedo condicionado o no condicionado.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la fobia se selecciona entre fobia específica y fobia social.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el sujeto con enfermedad de Alzheimer se encuentra en una etapa temprana de dicha enfermedad de Alzheimer.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el tratamiento del miedo o la fobia comprende la profilaxis de dicho miedo o fobia.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el sujeto es un mamífero.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el mamífero es un ser humano.

9. Utilización según las reivindicaciones 1 ó 3, en la que el valproato se administra en una pauta de dosificación de 1 a 40 mg/kg/día durante 2 a 7 días.

10. Valproato para su utilización en el tratamiento del miedo o fobia en un sujeto con enfermedad de Alzheimer.