UTILIZACION DE INHIBIDORES DE LA COX-2 PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS.

Utilización de un inhibidor de COX-2 tricíclico de fórmula:

Utilización de inhibidores de la COX-2 para el tratamiento de los trastornos afectivos.

La presente memoria es una solicitud divisionaria de la patente EP 1 397 145 (nº de solicitud 02 738138.3).

La presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de COX-2 (ciclooxigenasa-2) según las reivindicaciones para el tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos afectivos bipolares.

Además, la presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de COX-2 según las reivindicaciones en combinación con un fármaco neuroléptico o un antidepresivo para el tratamiento de estos trastornos psiquiátricos.

Se ha descrito de forma controvertida durante el último siglo, una relación entre las disfunciones inmunológicas y los trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia o los trastornos afectivos.

En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, la patogénesis todavía es desconocida, pero muchos descubrimientos indican que la esquizofrenia es un síndrome basado en procedimientos patogenéticos diferentes.

Se ha descrito una patogénesis inflamatoria/inmunológica para un subgrupo de pacientes esquizofrénicos (Yolken RH, Torrey EF: Viruses, schizophrenia, and bipolar disorder. Clin Microbiol Rev 1995; 8:131-145; Körschenhausen D, Hampel H, Ackenheil M, Penning R, Müller N: Fibrin degradation products in post mortem brain tissue of schizophrenics: a possible marker for underlying inflammatory processes, Schizophr Res 1996; 19:103-109; Müller N, Ackenheil M: Psychoneuroimmunology and the cytokine-network in the CNS: implications for psychiatric disorders. Prog Neuropsychopharmacol & Biol Psychiat 1998; 22: 1-33). Los estudios demostraron que las citocinas activadoras como la interleucina-1 (IL-1) e IL-2 están incrementadas en el fluido cerebroespinal de pacientes esquizofrénicos comparados con la del control (Sirota P, Schild K, Elizur A, Djaldetti M, Fishman P: Increased Interleukin-1 and Interleukin-3 like activity in schizophrenic patients. Prog Neuropsychopharmacol & Biol Psychiatry 1995; 19: 85-83; Licinio J, Seibyl, JP, Altemus M, Charney DS, Krystal JH: Elevated levels of Interleukin-2 in neuroleptic-free schizophrenics. Am J Psychiatry 1993; 150: 1408-1410), y que los niveles elevados de IL-2 en el fluido cerebroespinal son un indicador de la probabilidad incrementada de una recaída esquizofrénica (McAllister CG, van Kamen DP, Rehn TJ, Miller AL, Gurklis J, Kelley ME, Yao J, Peters JL: Increases in CSF levels of interleukin-2 in schizophrenia: effects of recurrence of psychosis and medication status. Am J Psychiatry 1995; 152: 1291-1297).

Por otro lado, se ha observado en un subgrupo de pacientes esquizofrénicos una respuesta inmune disminuida comparada con la de los controles, posiblemente debida a una alteración de la presentación de antígeno o del reconocimiento de antígeno (Schwarz MJ, Riedel M, Ackenheil M, Müller N: Decreased levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in unmedicated and medicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 2000; 47: 29-33), por ejemplo, la reacción inmune incrementada en el sistema nervioso central no se puede regular adecuadamente mediante una reacción inmune en el sistema inmune periférico. Esto se observó mayoritariamente en pacientes esquizofrénicos agudos que presentan una aparición reciente del trastorno.

Otro grupo de pacientes esquizofrénicos, sin embargo, parece presentar una sobreactivación del sistema inmune periférico en el sentido de procedimientos autoinmunes (Radaport MH, Müller N: Immunological states associated with schizophrenia. En: Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology, Third Edition. Vol. 2, San Diego, Academic Press, 2001; págs. 373-382; Radaport MH, McAllister CG, Kim YS, Han JH, Pickar D, Nelson DM, Kirch DG, Paul SM: Increased soluble Interleukin-2 receptors in Caucasian and Korean schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1994; 35: 767-771). Se observaron en estudios diversos, concentraciones incrementadas de anticuerpos contra las proteínas de choque térmico 60 (Kilidireas K, Latov N, Strauss DH, Aviva DG, Hashim GA, Gorman JM, Sadiq SA: Antibodies to human 60 KD hear-shock protein in patients with schizophrenia. Lancet 1992; 340: 569-572), siendo el incremento acompañado de un incremento de receptores solubles IL-2 en el suero y concentraciones incrementadas de la molécula de adhesión soluble sICAM-1 (Radaport MH, Müller N: Immunological states associated with schyzophrenia. En: Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology, Tercera edición. Vol. 2, San Diego, Academic Press, 2001; págs 373-382; Schwarz MJ, Riedel M, Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Antibodies to heat-shock proteins in schizophrenic patients -Implications for desease mechanism. Am J Psychiatry 1999; 156, 1103, 1104. La estrecha relación entre las concentraciones elevadas de sVCAM-1 y los síntomas negativos esquizofrénicos más pronunciados (Schwarz MJ, Riedel M, Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Levels of soluble adhesion molecules in schizophrenia: Relation to psychopathology. En: N. Müller (Hrg) Psychiatry, Psychoneuroimmunology, and Viruses. Springer Verlag Viena, 1999; NY, págs. 121-130) además de entre los niveles elevados de IgG en el fluido cerebroespinal y los síntomas negativos más pronunciados apoyan además esta observación (Müller N, Ackenheil M: Immunoglobulin and albumin contents of cerebrospinal fluid in schizophrenic patients: The relationship to negative sympomatology. Schizophrenia Res 1995; 14: 223-228).

Los trastornos afectivos, en particular las enfermedades depresivas, pueden poseer asimismo una génesis inflamatoria. Esto se manifiesta en el hecho de que las enfermedades inflamatorias generales están acompañadas de síndromes depresivos en gran medida, además del hecho de que en las enfermedades depresivas, los signos de inflamación ocurren más frecuentemente que en comparación con las personas saludables psicológicamente. Científicamente, esto se expresó en la hipótesis de depresión monocito/macrófago.

La existencia de tics además de autismo se ha descrito asimismo en muchos casos como una consecuencia de procedimientos inflamatorios.

La presente invención se basa en la idea que las sustancias con propiedades inmunomoduladoras se podrían utilizar para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, los trastornos delusionales, los trastornos afectivos, el autismo o los trastornos de tic, que están por lo menos parcialmente basados en procedimientos patogenéticos inmunológicos.

Por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, ha aparecido un número de fármacos neurolépticos (así denominados neurolépticos clásicos y atípicos), entre los que los neurolépticos atípicos más recientes destacan por una eficacia comparativamente buena con un perfil de efecto secundario más favorable. A diferencia de los neurolépticos clásicos, que son eficaces principalmente en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, los neurolépticos atípicos mejoran tanto los síntomas positivos (alucinaciones, delusiones, y desorganización conceptual) como los síntomas negativos (apatía, retiro social, desánimo afectivo y pobreza de lenguaje) de la esquizofrenia. Además, presumiblemente debido a su perfil de unión al receptor alterado, los atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y causan raramente discinesias orales tardías.

De cualquier manera, los neurolépticos en general actúan como una terapia orientada al síndrome y menos como una terapia causal.

Por lo tanto, existe una necesidad de medicamentos adicionales para el tratamiento de los trastornos afectivos.

La presente invención se dirige a la utilización de los inhibidores de COX-2 como son identificados en las reivindicaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos afectivos bipolares.

En el contexto de la presente invención un tratamiento de una enfermedad o de un trastorno quiere significar cubrir la terapia actual además de la terapia de mantenimiento y la profilaxis contra la recurrencia.

Además, la presente invención se refiere a la utilización de inhibidores de COX-2 como son identificados en las reivindicaciones en combinación con neurolépticos o antidepresivos para el tratamiento de los trastornos afectivos anteriores.

La presente invención se dirige asimismo a un kit de piezas...

1. Utilización de un inhibidor de COX-2 tricíclico de fórmula:

en la que:

Z se selecciona de entre el grupo constituido por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;

R¹³ se selecciona de entre el grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R¹³ se sustituye opcionalmente en una posición de sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;

R¹⁴ se selecciona de entre el grupo constituido por metilo o amino; y

R¹⁵ se selecciona de entre el grupo constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo.

en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos afectivos bipolares.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de COX-2 se selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, ABT963 o JTE-522, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza como un inhibidor de COX-2.

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se debe administrar en una cantidad de 50 a 1.600 mg por día, preferentemente de 200 a 600 mg, más preferentemente 400 mg.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se debe administrar oralmente.

6. Utilización de un inhibidor de COX-2 tricíclico representado por la estructura general de la fórmula:

en la que:

Z se selecciona de entre el grupo constituido por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;

R¹³ se selecciona de entre el grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R¹³ se sustituye opcionalmente en una posición de sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;

R¹⁴ se selecciona de entre el grupo constituido por metilo o amino; y

R¹⁵ se selecciona de entre el grupo constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo.

en combinación con un fármaco neuroléptico o un antidepresivo en la preparación de un medicamento o medicamentos para el tratamiento de los episodios depresivos, los episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos afectivos bipolares.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque el inhibidor de COX-2 se selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, ABT963 o JTE-522, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.

8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es utilizado como inhibidor de COX-2.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque el neuroléptico se selecciona de entre clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, quetiapina, fumarato de quetiapina, sertindol, amisulprida, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, tioridazina, mesoridazina, molindona, clorhidrato de molindona, loxapina, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, pimozida, flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno, droperidol, acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina, pipotiazina, ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol, y sus mezclas.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque el antidepresivo es seleccionado de entre amitriptilina, óxido de amitriptilina, desipramina, dibenzepina, dosulepina, doxepina, cloroimipramina, imipramina, nortriptilina, mianserina, maprotilina, trimipramina, viloxazina, trazodona, nefazodona, mirtazapina, venlafaxina, reboxetina, tranilcipromina, brofaromina, moclobemida, citalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, hipérico (hierba de San Juan), y sus mezclas.

11. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque la risperidona o el aripiprazol se utilizan como un neuroléptico.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la risperidona se deben administrar en una cantidad de 50 a 1.600 mg, preferentemente 200 a 600 mg y 2 a 6 mg, respectivamente.

13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la risperidona se deben administrar en una cantidad de 400 mg y 4 a 5 mg, respectivamente.

14. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada porque la reboxetina es utilizada como antidepresivo.

15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, caracterizada porque el medicamento se debe administrar oralmente.

16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque un tranquilizante, preferentemente el lorazepam, debe administrarse adicionalmente.

17. Kit de piezas adecuado para su utilización en el tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos afectivos bipolares, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un fármaco neuroléptico o un antidepresivo y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de COX-2 tricíclico respresentado por la estructura general de la fórmula:

en la que:

Z se selecciona de entre el grupo constituido por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;

R¹³ se selecciona de entre el grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R¹³ se sustituye opcionalmente en una posición de sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;

R¹⁴ se selecciona de entre el grupo constituido por metilo o amino; y

R¹⁵ se selecciona de entre el grupo constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;

para la administración simultánea, separada o secuencial.

18. Kit de piezas según la reivindicación 17, caracterizado porque el neuroléptico se selecciona de entre clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, fumarato de quetiapina, sertindol, amisulprida, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, tioridazina, mesoridazina, molindona, clorhidrato de molindona, loxapina, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, pimozida, flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno, droperidol, acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina, pipotiazina, ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol, y sus mezclas.

19. Kit de piezas según la reivindicación 17, caracterizado porque el antidepresivo se selecciona de entre amitriptilina, óxido de amitriptilina, desipramina, dibenzepina, dosulepina, doxepina, cloroimipramina, imipramina, nortriptilina, mianserina, maprotilina, trimipramina, viloxazina, trazodona, nefazodona, mirtazapina, venlafaxina, reboxetina, tranilcipromina, brofaromina, moclobemida, citalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, hipérico (hierba de San Juan), y sus mezclas.

20. Kit de piezas según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el inhibidor de COX-2 se selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, ABT963 o JTE-522, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.

21. Kit de piezas según la reivindicación 18, caracterizado porque comprende celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y risperidona como fármaco neuroléptico.

22. Kit de piezas según la reivindicación 19, caracterizado porque comprende celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y reboxetina como antidepresivo.