El compuesto:

Uso médico de una tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazina.

Antecedentes de la invención

La diabetes se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causativos y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia en el estado de ayunas o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a glucosa oral. La hiperglucemia persistente o incontrolada está asociada con un aumento en la morbilidad y mortalidad prematuras. Normalmente, la homeostasis anormal de la glucosa está asociada directa e indirectamente con alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto, los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 están especialmente en un mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo insuficiencia cardiaca coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la hipertensión son críticamente importantes en la gestión clínica y en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Hay dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), los pacientes producen poca o ninguna cantidad de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), los pacientes normalmente tienen niveles de insulina en plasma que son iguales o incluso están elevados en comparación con sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al factor estimulador de insulina sobre el metabolismo de la glucosa y de lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los tejidos musculares, hepáticos y adiposos, y los niveles de insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para vencer la pronunciada resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina no se debe principalmente a un número reducido de receptores de insulina sino a un defecto de unión al post-receptor de insulina que aún no se comprende. Esta resistencia a la sensibilidad de la insulina da como resultado una activación insuficiente de la insulina de captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y una represión inadecuada de la insulina de lipólisis en tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado.

Los tratamientos disponibles para la diabetes de tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas. Aunque el ejercicio físico y las reducciones en la ingesta dietaria de calorías mejorarán dramáticamente la afección diabética, la conformidad con este tratamiento es muy pobre debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y al exceso de consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa saturada. El aumento del nivel de insulina en plasma mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan las células ß pancreáticas para que segreguen más insulina, y/o por inyección de insulina cuando las sulfonilureas o la meglitinida se vuelven ineficaces, puede dar como resultado concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a insulina. Sin embargo, pueden alcanzarse niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma por la administración de insulina o de secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y puede alcanzarse un nivel elevado de resistencia a la insulina debido a concentraciones de insulina en plasma incluso mayores. Las biguanidas aumentan la sensibilidad a la insulina, dando como resultado cierta corrección de la hiperglucemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir la acidosis láctica y náuseas/diarrea. La metformina tiene menos efectos secundarios que la fenformina y normalmente se prescribe para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidin-2,4-dionas) son una clase de compuestos descritos más recientemente con potencial para mejorar muchos síntomas de la diabetes de tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular, hepático y adiposo en varios modelos animales de diabetes de tipo 2, produciendo una corrección parcial o completa de los niveles de glucosa en plasma elevados sin aparición de hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente son agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo PPAR-gamma. En general, se cree que el agonismo de PPAR-gamma es responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Los agonistas de PPAR más novedosos que se están ensayando para el tratamiento de la diabetes de tipo II son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta, o una combinación de éstos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidindionas). Pueden aparecer graves efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad hepática) con algunas de las glitazonas, tales como la troglitazona.

Aún se están investigando procedimientos adicionales de tratamiento de la enfermedad. Todavía se están desarrollando nuevas estrategias bioquímicas que se han introducido recientemente e incluyen tratamiento con inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) e inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B).

También se están investigando compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV ("DP-IV" o "DPP-IV") como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y particularmente de la diabetes de tipo 2. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 97/40832, WO 98/19998, Patente de Estados Unidos Nº 5,939,560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163-1166 (1996); y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(22), 2745-2748 (1996). La utilidad de los inhibidores de DP-IV en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 se basa en el hecho de que DP-IV inactiva fácilmente in vivo el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se consume alimento. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DP-IV conduce a una menor inactivación de las incretinas, y esto a su vez produce una mayor eficacia de las incretinas en la estimulación de la producción de insulina por el páncreas. Por lo tanto, la inhibición de DP-IV produce un mayor nivel de insulina en suero. Ventajosamente, como las incretinas se producen por el cuerpo sólo cuando se consume alimento, no se espera que la inhibición de DP-IV aumente el nivel de insulina en momentos inapropiados, tal como entre comidas, lo que puede conducir a un nivel excesivamente bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia). Por lo tanto, se espera que la inhibición de DP-IV aumente el nivel de insulina sin aumentar el riesgo de hipoglucemia, que es un efecto secundario peligroso asociado con el uso de secretagogos de insulina.

Los inhibidores de DP-IV también tienen otras utilidades terapéuticas, como se analiza en el presente documento. Los inhibidores de DP-IV no se han estudiado extensamente hasta la fecha, especialmente para utilidades distintas a la diabetes. Se necesitan nuevos compuestos para que puedan encontrarse inhibidores de DP-IV mejorados para el tratamiento de la diabetes y potencialmente de otras enfermedades y afecciones.

La presente invención se refiere al compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo II o una o más afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome de colon irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo...

1. El compuesto:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo II o una o más afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome de colon irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico) y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente, comprendiendo dicho procedimiento la administración por separado de dicho compuesto y uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por: