Uso de quitosano para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis.

Se describe el nuevo uso del quitosano para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leishmaniosis. Se describe que el quitosano presenta actividad in vitro frente a promastigotes y amastigotes intracelulares de Leishmania. El quitosano se puede emplear en forma de solución ácida o en forma de micropartículas. También se describen micropartículas que contienen quitosano y otro agente anti-leishmania, como el antimoniato de meglumina

Uso de quitosano para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis.

Campo de la técnica

La presente invención pertenece al sector de la técnica relativo al tratamiento de la leishmaniosis en humanos y animales. En particular se refiere al uso de quitosano para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis en humanos y animales.

Estado de la técnica anterior

Las leishmaniosis son un conjunto de enfermedades producidas por protozoos del género Leishmania que afectan al hombre y diversos animales. El parásito es transmitido al hospedador vertebrado mediante la picadura de los flebotomos, insectos que actúan como vectores de la enfermedad.

Las infecciones se pueden producir a nivel de piel, mucosas u órganos internos, estableciéndose la patología cutánea, mucocutánea, o visceral.

La leishmaniosis es endémica en 88 países del mundo, actualmente existen 12 millones de personas que la sufren y cada año aparecen entre 1,5 y 2 millones de casos nuevos, la mayoría de ellos en la forma cutánea.

La leishmaniosis se considera que es una enfermedad emergente, de modo que está clasificada en la categoría I por la OMS para su investigación.

La administración de antimoniales pentavalentes por vía parenteral es desde hace 50 años el tratamiento de elección para el tratamiento de la leishmaniosis. Entre los fármacos empleados, se pueden mencionar PENTOSTAM® (Glaxo-Wellcome) que contiene estibogluconato sódico, y GLUCANTIME® (Rhhat{o}ne-Mérieux) que contiene antimoniato de meglumina.

Otros principios activos que también se emplean son miltefosina (IMPAVIDO®, Aeterna-Zentaris), el antibiótico anfotericina B liposomal (AMBISOME®, Gilead Sciences), y el isetionato de pentamidina (PENTAMIDINA®).

En los últimos años se han desarrollado diversas vacunas para la prevención de la leishmaniosis, hasta el presente ninguna de ellas está disponible comercialmente ya que una de las dificultades para su total desarrollo reside en la variabilidad antigénica que presentan los protozoos del género Leishmania.

Por ello, el tratamiento con fármacos sigue siendo el método habitual para combatir la leishmaniosis, aunque tiene asociados diversos efectos secundarios según se describe en la solicitud de patente WO-A-2004/084801, citando múltiples referencias.

En dicho documento se menciona que el tratamiento con antimonio pentavalente conlleva algunos inconvenientes que se encuentran asociados a la necesidad de una administración durante un largo período de tiempo. Los efectos secundarios incluyen cardiotoxicidad, hepatotoxicidad, pancreatitis y nefrotoxicidad. En el mismo documento se indica que el tratamiento con anfotericina B y pentamidina está asociado con múltiples efectos secundarios adversos como la supresión de la médula ósea, toxicidad renal y trastornos en el metabolismo de la glucosa. El tratamiento oral con miltefosina induce vómitos, y tiene el inconveniente que el principio activo es un teratógeno potencial.

Subsiste pues la necesidad de disponer de un nuevo tratamiento de la leishmaniosis que sea efectivo y que provoque menos efectos secundarios en los individuos que padecen la enfermedad.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es el uso de quitosano para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis.

Descripción de la invención

Los autores de la invención han descubierto que el quitosano presenta actividad in vitro frente a promastigotes y amastigotes intracelulares de Leishmania.

El objeto de la invención es pues el uso de quitosano para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis.

Quitosano

El quitosano es un polisacárido natural que está compuesto de unidades de beta-(1-4)-D-glucosamina (unidad desacetilada) y N-acetil-D-glucosamina (unidad acetilada) dispuestas al azar. Se trata de un derivado no tóxico y biodegradable de la quitina.

La quitina es el segundo biopolímero más abundante en la naturaleza después de la celulosa, y es el elemento estructural del esqueleto externo de los crustáceos (cangrejos, camarones, gambas,...).

El quitosano se obtiene por desacetilación alcalina de la quitina, proceso en el que se transforman parte de los grupos amida en grupos amino libres. El grado de desacetilación se puede determinar por espectroscopia de resonancia magnética nuclear.

En la invención se puede emplear quitosano con un grado de acetilación comprendido entre el 60% y el 100%, preferiblemente igual o superior al 85%.

A diferencia de la quitina que es insoluble en agua, el quitosano es soluble en soluciones acuosas ligeramente ácidas, gracias a los grupos amino libres que se han formado al eliminar algunos de los grupos acetilo de la quitina.

El quitosano puede formar sales inorgánicas con ácidos como por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido glutámico, o el ácido cítrico.

Dichas sales son solubles en agua, y las mismas pueden ser una forma para incorporar el quitosano en el medicamento para el tratamiento de la leishmaniosis. Preferiblemente se emplea el quitosano en forma de solución acuosa de ácido acético.

Habitualmente el quitosano se disuelve en una solución de ácido acético 0,1 M a una concentración comprendida entre el 1% y el 5% expresado en peso/volumen.

En el contexto de esta invención, se emplea preferiblemente quitosano que tiene una viscosidad inferior a 1000 mPa.s cuando se determina en una solución al 1% en peso de quitosano en ácido acético al 1%, más preferiblemente una viscosidad inferior a 500 mPa.s.

El quitosano se puede encontrar comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación PRIMEX CHITOSAN FOOD GRADE de la compañía Primex (Islandia).

El quitosano es un producto hipoalergénico e inocuo para la salud humana, y generalmente está reconocido como ingrediente seguro, por ello es considerado como ingrediente GRAS (del inglés Generally Recognised As Safe).

El quitosano se está empleando ampliamente en formulaciones dietéticas, en composiciones cosméticas, y en composiciones farmacéuticas. Otros campos emergentes de aplicación del quitosano hacen referencia a la agricultura, al tratamiento de agua, y a la separación y recuperación de productos.

También se emplea en formulaciones alimentarias como conservante y para encapsular aromas.

En cosmética se emplea en composiciones para el cuidado del cabello, y de la piel.

En el campo de las composiciones farmacéuticas, el quitosano se emplea en el tratamiento de heridas porque coagula rápidamente la sangre y acelera la curación de las heridas porque activa las células polimorfonucleares y los macrófagos, al mismo tiempo que favorece la angiogénesis.

Además presenta la propiedad de ser mucoadhesivo y se utiliza para favorecer la absorción de fármacos por vía intestinal, nasal y pulmonar. Por este mismo motivo también encuentra aplicación en oftalmología, en odontología y en el tratamiento de la piel.

Finalmente destacar que también se emplea en la encapsulación de principios activos en microcápsulas o microesferas que permiten la liberación de los mismos de forma controlada.

Los autores han descubierto sorprendentemente que el quitosano es activo en ensayos in vitro frente a promastigotes, formas del parásito extracelular, y frente a amastigotes intracelulares de cepas de Leishmania, y, por tanto, constituye una alternativa biocompatible para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis.

Agentes anti-leishmania

En la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leishmaniosis, el quitosano se puede combinar con otro agente anti-leishmania. Preferiblemente el agente anti-leishmania se selecciona entre el grupo formado por antimoniato de meglumina, miltefosina, y estibogluconato sódico, más preferiblemente es antimoniato de meglumina.

El antimoniato de meglumina o de N-metilglucamina es el principio activo que forma parte del medicamento GLUCANTIME®. El medicamento GLUCANTIME® contiene un 30% en peso de principio activo y se administra por vía parenteral.

La miltefosina es el principio activo del medicamento IMPAVIDO®, que se suministra por vía oral para...

1. Uso de quitosano para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la leishmaniosis.

2. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque el quitosano tiene un grado de acetilación igual o superior al 85%.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque el quitosano se combina con otro agente anti-leishmania.

4. Uso según la reivindicación 3 caracterizado porque el agente anti-leishmania se selecciona entre el grupo formado por antimoniato de meglumina, miltefosina, y estibogluconato sódico.

5. Uso según la reivindicación 4 caracterizado porque el agente anti-leishmania es antimoniato de meglumina.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque el quitosano se emplea en forma de solución acuosa de ácido acético.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque el quitosano se emplea formando parte de micropartículas que comprenden al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Uso según la reivindicación 7 caracterizado porque las micropartículas se preparan por atomización.

9. Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque las micropartículas se preparan por atomización de una disolución acuosa.

10. Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque las micropartículas se preparan por atomización de una emulsión del tipo aceite en agua.

11. Uso según la reivindicación 10 caracterizado porque la emulsión se somete a una homogeneización a alta presión previa al proceso de atomización.

12. Uso según la reivindicación 7 caracterizado porque las micropartículas comprenden maltodextrosa y lecitina de soja.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado porque el medicamento se administra por vía oral, parenteral, tópica, o nasal.