USO DE PRODUCTOS DE LEGUMINOSA PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE DAÑOS EN LA PIEL INDUCIDOS POR RADIOTERAPIA.

El uso de un producto de leguminosa no desnaturalizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del daño en la piel inducido por radioterapia,

en el que dicho medicamento es para aplicar en un área de la piel de un paciente que será radiada o que se ha radiado con radiación ionizante de acuerdo con dicha terapia de radiación

Uso de productos de leguminosa para el tratamiento y prevención de daños en la piel inducidos por radioterapia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de productos de leguminosa no desnaturalizados y composiciones tópicas que contienen tales productos de leguminosa no desnaturalizados.

Antecedentes de la invención

Los pacientes sometidos a terapia de radiación o radioterapia, a menudo experimentan daños en la piel intensos y a largo plazo que varían desde eritema, descamación de la piel y dolor por fibrosis y riesgo aumentado del desarrollo de cáncer de piel. Estas complicaciones pueden ser tan graves que alteran el estado general y la calidad de vida de tales pacientes. Pueden dar como resultado ulceración, una variedad limitada de movimiento del área afectada y transformación en carcinoma de las células escamosas (Lorette G, Machet L., Radiation-induced skin toxicities: prevention, treatment, Cancer Radiother Acta Oncol, 35 Suppl. 7; 141-8, 1996).

La radioterapia implica radiación "ionizante", que es más fuerte y penetra más profundamente que la radiación ultravioleta. Es muy intensa y se administra de acuerdo con un régimen específico. Los cambios en la piel que están producidos por radiación se denominan dermatitis por radiación y están asociados con la descamación seca o húmeda y con un aumento en TEWL (Trans-epidermal Water Loss) (pérdida de agua trans-epidérmica).

Se han demostrado lesiones de naturaleza permanente en la piel inducidas por radioterapia tanto a niveles celulares como ultraestructurales (Rudolph R, Arganese T, Woodward M., The ultrastructure and etiology of chronic radiotherapy damage in human skin (Ann Plast Surg, 9:4, 282-92, Oct 1982; Nachtrab U, Oppitz U, Flentje M, Stopper H, Radiation-induced micronucleus formation in human skin fibroblast of patients showing severe and normal tissue damage after radiotherapy, Int J Radiat Biol 73:3, 279-87, Mar, 1998; Sivan V, Vozenin-Brotons MC, Tricaud Y, Lefaix JL, Cosset JM, Dubray B, Martin MT, Altered proliferation and differentiation of human epidermis in cases of skin fibrosis after radiotherapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:2, 385-93, Jun 1, 2002).

Actualmente no existen tratamientos disponibles para la prevención o tratamiento de daños en la piel inducidos por radioterapia. Se están evaluando diferentes regímenes de radiación fraccionada y tratamiento posterior para su capacidad de reducir daños en la piel inducidos por radiación. Por ejemplo, Van der Schueren et al. (Radiotherapy by multiple fractions per day (MFD) in head and neck cancer: acute reactions of skin and mucosa, Int J Radiat Oncol Biol Phys 19:2, 301-11, Aug, 1990) habían evaluado la viabilidad de varios programas de fraccionamiento inusuales en la radioterapia de tumores de cabeza y cuello en las reacciones agudas de la piel y mucosa. Llegaron a la conclusión de que intervalos de doce días permitían la reparación completa de los daños en la mucosa con efecto no acumulativo. Sin embargo, como el daño en la piel se desarrolla más lentamente, incluso intervalos de dos semanas eran insuficientes para que la piel se recuperase completamente del daño por radiación. Tratamientos posteriores condujeron a daños acumulativos.

Otro enfoque ha sido tratar pacientes sometidos a radioterapia para cáncer de cabeza y cuello o mama cuyas reacciones en la piel habían empeorado y retardado progresivamente con una combinación oral de pentoxifilina y tocoferol durante al menos seis meses. Este enfoque consiguió una notable regresión del daño crónico por radioterapia (Delanian S, Balla-Mekias S, Lefaix JL, Striking regression of chronic radiotherapy damage in a clinical trial of combined pentoxifylline and tocopherol, J Clin Oncol 17:10, 3283-90, Oct, 1999). Sin embargo, este enfoque no puede usarse para la prevención de la dermatitis por radiación.

Se evaluó la radiación en la fase correcta del ciclo circadiano, pero no se encontró útil (Hirn-Stadler B, Rojas A, Influence of circadian rhythms on radiosensitivity: single and fractionated dose estudies in mouse skin, Int J Radiat Biol 59:1, 185-93, ene, 1991).

También se han evaluado tratamientos tópicos con diversos agentes y se observó que proporcionaban únicamente una respuesta limitada. Se observó que el ácido hialurónico en crema lalugen reducía la incidencia de radioepitelitis de alto grado (Liguori et al., Double blind, randomized clinical study comparing hyaluronic acid cream to placebo in patients treated with radiotherapy, Radiother Oncol 42:2, 155-61, Feb, 1997).

Otro producto tópico contiene una mezcla de ácido esteárico, un componente hidrófobo y propilenglicol, glicerol y alcoholes poliinsaturados, componentes hidrófilos, en una proporción de tratamiento completo del 57,9% para daño agudo en la piel por radiación, incluyendo eritema, descamación seca y húmeda y ulceración. Se observó mejoría en el 36,8% de los pacientes tratados y fracaso en el 5,3% de los pacientes tratados (Dini et al., Management of acute radiodermatitis, Pharmacological or nonpharmacological remedies?, Cancer Nurs 16:5, 366-70, Oct, 1993). Sin embargo, este tratamiento no es adecuado para la prevención de daños en la piel inducidos por radiación.

Biafine® crema es una preparación tópica usada para reducir el riesgo de, y para tratar reacciones en la piel en la terapia de radiación. Esta crema proporciona hidratación dérmica profunda, emolientes y ácido esteárico y reivindica la reposición de la función de barrera natural y la elasticidad para una piel intacta y está indicada para el enrojecimiento, eritema, descamación seca/húmeda inducidos por oncologia médica/radiación.

La inflamación está mediada, en parte, por prostaglandina E (PGE2), que se produce a partir de una reacción catalizada por las enzimas Ciclooxigenasa -1 y 2, (COX-1 y COX-2). La radiación aumenta la producción de PGE2, tanto local como sistémicamente, contribuyendo a los efectos indeseados de la radioterapia. Liang y colegas estudiaron el uso de inhibidores de Cox-2 en un sistema de modelo de ratón de radioterapia (Am J Clin Oncol. 2003 Aug; 26 (4): S114-21). El tratamiento con el inhibidor de Cox-2 celecoxib junto con una radiación de 50 Gy dio como resultado una menor inflamación de la dermis comparada con controles tratados con solución salina.

El punto de comprobación quinasa 1 (Chk-1) es un componente esencial del punto de comprobación del daño en el ADN. La fosforilación de Chk1 es necesaria para que las células retrasen la progresión del ciclo celular en respuesta a las roturas del ADN bicatenario, y para permitir a las células el tiempo necesario para reparar el ADN, reduciendo por lo tanto el riesgo de cáncer. La radiación ionizante induce los puntos de comprobación S y G2, para que el daño en el ADN sensibilice las células y los mecanismos de reparación se inicien. Las células humanas que carecen de Chk-1 no pueden inducir los puntos de comprobación S y G2 después de radiación ionizante (Zhao et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov 12; 99 (23):14795-800. Epub 2002 Oct 24). Se desea un agente que induzca la fosforilación de Chk-1 para retener a las células y tejidos radiados en estos puntos de comprobación hasta que se repare el daño en el ADN, para reducir el riesgo de cáncer inducido por radiación.

Los ejemplos anteriores se refieren a dirigir el tratamiento de signos agudos y visibles de daños en la piel debidos a radiación. Sin embargo, ninguno de estos ejemplos examina las formas en que se reduce el riesgo de cáncer de piel inducido por radiación.

Por tanto, existe una necesidad de agentes que sean mejores, más seguros y más eficaces para la prevención y/o el tratamiento de daños en la piel inducidos por radioterapia.

Las semillas de leguminosas contienen altos niveles de proteínas, lípidos e hidratos de carbono. Por consiguiente, las semillas de leguminosas, tales como semillas de soja y las composiciones que contienen semillas de leguminosas se consideran un nutriente extraordinario para el uso humano. Las semillas de leguminosas también contienen compuestos que inhiben la actividad proteasa. Por ejemplo, a principios de 1940, se aislaron dos inhibidores de la proteína proteasa a partir de semillas de soja, el inhibidor de tripsina de tipo Kunitz (inhibidor de tripsina de semilla de soja, STI) y el inhibidor de proteasa de Bowman-Birk (BBI). Véase, por ejemplo, Birk, Int. J. Pept. Protein Res. 25:113-131 (1985) y Kennedy, Am. J. Clin. Neutr. 68:1406S-1412S (1998).

STI inhibe la actividad proteolítica de...

1. El uso de un producto de leguminosa no desnaturalizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del daño en la piel inducido por radioterapia, en el que dicho medicamento es para aplicar en un área de la piel de un paciente que será radiada o que se ha radiado con radiación ionizante de acuerdo con dicha terapia de radiación.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho producto de leguminosa es un producto de soja no desnaturalizado.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es para la aplicación antes de la exposición a la radiación.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es para la aplicación antes y después de la exposición a la radiación.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que dicho medicamento es para la aplicación diaria de 1 a 14 días antes de la exposición a la radiación.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que dicho medicamento es para la aplicación dos veces al día al menos con seis horas de diferencia.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que dicho medicamento es para la aplicación de 1 a 14 días antes de la exposición a la radiación y para al menos 30 días después de la exposición a la radiación.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es para la aplicación posterior a la exposición de la radiación.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que dicho medicamento es para la aplicación durante al menos aproximadamente 30 días después de la exposición a la radiación.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que dicho medicamento es para la aplicación posterior a cada exposición de la radiación.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que dicho medicamento se aplica primero durante 1 a 14 días antes de una primera exposición a la radiación.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho medicamento se aplica adicionalmente durante al menos 30 días después de finalizar la exposición a la radiación.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicho producto de soja no desnaturalizado se selecciona del grupo que consiste en: polvo de semilla de soja, leche de soja, polvo de leche de soja, polvo de haba, leche de haba, polvo de leche de haba, polvo de judía negra, leche de judía negra, polvo de leche de judía negra, y combinaciones de las mismas.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho producto de soja no desnaturalizado está presente en la composición en una cantidad eficaz para prevenir el daño en la piel inducido por radioterapia.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la cantidad del producto de soja no desnaturalizado presente en la composición es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 20% en peso de la composición.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la cantidad del producto de soja no desnaturalizado presente en la composición es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente el 15% en peso de la composición.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la cantidad del producto de soja no desnaturalizado presente en la composición es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la composición.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho producto de soja no desnaturalizado está presente en la composición en una cantidad eficaz para tratar el daño en la piel inducido por radioterapia.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la cantidad del producto de soja no desnaturalizado presente en la composición es de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20% en peso de la composición.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la cantidad del producto de soja no desnaturalizado presente en la composición es de aproximadamente 0-5 a aproximadamente el 15% en peso de la composición.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la cantidad del producto de soja no desnaturalizado presente en la composición es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la composición.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha composición está en forma de una emulsión.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicha composición está en forma de una emulsión.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicha composición comprende además un emoliente.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicha composición comprende además un humectante.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha composición comprende además uno o más del grupo que consiste en: agentes aclarantes, agentes de oscurecimiento tales como agentes autobronceadores, agentes anti-acné, agentes del control del brillo, agentes anti-microbianos, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-micóticos, agentes anti-parasitarios, analgésicos externos, cremas solares, fotoprotectores, anti-oxidantes, agentes queratolíticos, detergentes/tensioactivos; hidratantes, nutrientes, vitaminas, potenciadores de energía, agentes anti-transpirantes, astringentes, desodorantes, depilatorios, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes endurecedores, agentes anti-callo, vitaminas, agentes blanqueadores, agentes despigmentantes, agentes formadores de espuma, acondicionadores, humectantes, fragancias, agentes anti-envejecimiento, agentes anti-cáncer, agentes que previenen el cáncer y agentes para el acondicionamiento de pelo, uñas y piel.