USO DE COMPUESTOS PEPTIDICOS PARA TRATAR DOLOR RELACIONADO CON CANCER DE HUESOS Y DOLOR INDUCIDO POR QUIMIOTERAPIA Y POR NUCLEOSIS.

Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb) en la queAr es fenilo que está no sustituido o que está sustituido con al menos un grupo halo,

R3 es CH2-Q, en el que Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y el tratamiento de dolor relacionado con cáncer de huesos, dolor inducido por quimioterapia, o/y dolor inducido por al menos un nucleósido o/y al menos un análogo nucleosídico, en el que el dolor inducido por nucleósido o/y al menos el análogo nucleosídico es dolor inducido por análogos nucleosídicos antitumorales o/y antivirales, dolor inducido por análogos nucleosídicos antivirales en terapia contra el SIDA, o/y dolor inducido por AZT, ddC, ddI o/y d4T

Uso de compuestos peptídicos para tratar dolor relacionado con cáncer de huesos y dolor inducido por quimioterapia y por nucleósidos.

La presente invención está dirigida al uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar dolor relacionado con cáncer de huesos, para tratar dolor inducido por quimioterapia y para tratar dolor inducido por nucleósidos, como se especifica en las reivindicaciones.

Se sabe que ciertos péptidos exhiben actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el tratamiento de epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos que se describen en la patente U.S. nº 5.378.729 tienen la Fórmula (Ia):

en la que

R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R está no sustituido o está sustituido con al menos un grupo extractor de electrones o grupo dador de electrones;

R₁ es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocicloalquilo inferior, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones; y

R₂ y R₃ son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, o Z-Y, en la que R₂ y R₃ pueden estar no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo extractor de electrones o grupo dador de electrones;

Z es O, S, S(O)_a, NR₄, PR₄ o un enlace químico;

Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, e Y puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de que cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o

ZY, tomado como un todo, es NR₄NR₅R₇, NR₄OR₅, ONR₄R₇, OPR₄R₅, PR₄OR₅, SNR₄R₇, NR₄SR₇, SPR₄R₅ o PR₄SR₇, NR₄PR₅R₆ o PR₄NR₅R₇,

R₄, R₅ y R₆ son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, en los que R₄, R₅ y R₆ pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y

R₇ es R₆ o COOR₈ o COR₈;

R₈ es hidrógeno o alquilo inferior, o aril-alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y

n es 1-4; y

a es 1-3.

La patente U.S. nº 5.773.475 también describe compuestos adicionales útiles para tratamiento de trastornos del SNC. Estos compuestos son N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamida que tienen la Fórmula (IIa):

en la que

Ar es arilo que está no sustituido o sustituido con halo; R₃ es alcoxi inferior; y R₁ es metilo.

Sin embargo, ninguna de estas patentes describe el uso de estos compuestos para tratar dolor tumoral, en particular dolor por cáncer de huesos, para tratar dolor inducido por quimioterapia ni para tratar dolor inducido por nucleósidos, como se especifica en las reivindicaciones.

El documento WO 02/074297 se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IIa), en la que Ar es fenilo que puede estar sustituido con al menos un halo, R₃ es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y R₁ es metilo, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de alodinia relacionada con el dolor neuropático periférico.

El documento WO 02/074784 se refiere al uso de un compuesto que tiene la Fórmula (Ia) y/o la Fórmula (IIa) que exhibe propiedades antinocirreceptivas para tratar diferentes tipos y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor inflamatorio neuropático, v.g. dolor artrítico reumatoide y/o dolor osteo-artrítico inflamatorio secundario.

Actualmente no existe ningún analgésico que sea altamente potente en diversos síndromes de dolor. Diferentes mecanismos que conducen a dolor inflamatorio o neuropático hacen difícil identificar compuestos que tengan actividad analgésica general. Estamos sólo al comienzo de comprender los mecanismos detrás de los diferentes síndromes de dolor como dolor por cáncer (por ejemplo dolor por cáncer de huesos inducido por tumores), dolor inducido por quimioterapia o dolor inducido por nucleósidos, todos los cuales parecen tener diversos orígenes moleculares. Los antidepresivos, anticonvulsionantes u opioides que describen grupos de compuestos usados en el tratamiento del dolor no tienen un patrón común con respecto a su eficacia en el tratamiento de síndromes de dolor. Esto hace difícil predecir la actividad de nuevos compuestos en los diversos síndromes de dolor, y demanda una caracterización detallada en múltiples modelos de animales de dolor.

El dolor neuropático tras lesión o disfunción al sistema nervioso periférico o central sigue siendo un problema clínico difícil para el cual no hay tratamientos eficaces (Bennett, 1994; Murphy y Reid, 2001). Los anticonvulsionantes se usan para el manejo de algunas formas de dolor neuropático (Sindrup y Jenssen, 1999; Jensen, 2002). SPM 927 (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida), también denominada harkoserida o ADD 234037, es un nuevo fármaco anticonvulsionante. Pertenece a una serie de aminoácidos funcionalizados que se han sintetizado como una nueva clase de agentes anticonvulsionantes (Kohn et al. 1991).

El documento WO 02/15922 describe el uso de SPM 927 para el tratamiento de dolor neuropático. Los presentes estudios muestran efectos analgésicos de SPM 927 en modelos de rata de dolor por cáncer, en particular dolor por cáncer de huesos, de dolor inducido por quimioterapia y de dolor inducido por análogos de nucleósidos.

El hueso es el tercer sitio más habitual de metástasis tras el pulmón y el hígado, y es el sitio principal de la enfermedad metastásica en pacientes con cáncer de mama, de próstata y de pulmón. Las lesiones óseas que resultan de la enfermedad metastásica también provocan un grave dolor óseo, que es un problema clínico importante en pacientes con cáncer. Este tipo de dolor es difícil de tratar debido a su naturaleza intermitente, progresiva, y a su agravamiento por el movimiento. El síntoma predominante en este modelo de dolor es la alodinia mecánica. También se ha demostrado hiperalgesia térmica e hiperalgesia mecánica según se mide por la diferencia de soporte de peso en los dos miembros posteriores (Medhurst et al., 2002). El tratamiento de dolor óseo en pacientes humanos está muy limitado al uso de opioides; sin embargo, la eficacia de los opioides potentes es mínima, y las dosis eficaces producen un abanico de efectos secundarios debilitantes. En consecuencia, existe una necesidad clínica de nuevas terapias que se puedan usar para prevenir, tratar y aliviar dolor óseo inducido por tumores. Las terapias candidatas para el tratamiento de dolor óseo inducido por tumores se pueden evaluar usando un modelo de rata puesto que la rata es superior para ensayar respuestas de comportamiento frente a estímulos de dolor. Un modelo implica la inyección de células de carcinoma de glándula mamaria de rata en el espacio medular...

1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb)

en la que

Ar es fenilo que está no sustituido o que está sustituido con al menos un grupo halo,

R₃ es CH₂-Q, en el que Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, y R₁ es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono,

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y el tratamiento de dolor relacionado con cáncer de huesos, dolor inducido por quimioterapia, o/y dolor inducido por al menos un nucleósido o/y al menos un análogo nucleosídico, en el que el dolor inducido por nucleósido o/y al menos el análogo nucleosídico es dolor inducido por análogos nucleosídicos antitumorales o/y antivirales, dolor inducido por análogos nucleosídicos antivirales en terapia contra el SIDA, o/y dolor inducido por AZT, ddC, ddI o/y d4T.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que Ar es un fenilo no sustituido.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que halo es fluoro.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R₃ es CH₂-Q, en el que Q es metoxi.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto es (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida; u O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencilamida.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto está en la configuración R, y tiene la fórmula

en la que

R es bencilo que está no sustituido o que está sustituido con al menos un grupo halo,

R₂ es hidrógeno,

R₃ es CH₂-Q, en el que Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, y R₁ es metilo,

o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto es sustancialmente enantiopuro.

8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que R es bencilo no sustituido.

9. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que halo es fluoro.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que R₃ es CH₂-Q, en el que Q es metoxi.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (IIb) es (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto es sustancialmente enantiopuro.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de al menos 100 mg/día, preferiblemente de al menos 200 mg/día, más preferiblemente de al menos 300 mg/día y muy preferiblemente de al menos 400 mg/día.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de un máximo de 6 g/día, más preferiblemente de un máximo de 1 g/día y muy preferiblemente de un máximo de 600 mg/día.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis diarias cada vez mayores hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada que se mantiene durante el tratamiento ulterior.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento en tres dosis por día, preferiblemente dos dosis por día, más preferiblemente en una sola dosis por día.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para una administración que dé como resultado una concentración en plasma de 0,1 a 15 μg/ml (valle) y 5 a 18,5 μg/ml (pico), calculada como un promedio a lo largo de una pluralidad de individuos tratados.

18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para la administración oral o i.v.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica comprende además un agente activo para la prevención, alivio o/y tratamiento de una infección vírica, tal como infección por VIH, incluyendo SIDA, de cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, enfermedad metastásica, o/y de la progresión tumoral mediante infiltración en o presión sobre hueso, vísceras, tejido blando o nervios, en el que dicho agente activo adicional se selecciona de los fármacos antirretrovirales para la terapia contra el SIDA de tipo análogos nucleosídicos (ddC (2',3'-didesoxicitidina), ddI (2',3'-didesoxiinosina) o d4T (2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina)), alcaloides de la vinca, taxol, suramina, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que la composición farmacéutica comprende una forma de dosificación individual, o comprende una forma de dosificación separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y una segunda composición que comprende el agente activo adicional.

21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración en mamíferos.

22. Uso según la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración en seres humanos.