Uso de clústeres cuánticos atómicos (AQCs) como antimicrobianos y biocidas.

Los AQCs estables están compuestos por menos de 500 átomos de metal (Mn, n<500); los metales se seleccionan de entre Au, Ag, Co, Cu, Pt, Fe, Cr, Pd, Ni, Rh, Pb o sus combinaciones bi y multimetálicas. Los AQCs utilizados como agentes antimicrobianos, antifúngicos y biocidas a concentraciones del orden de 1nM a 100nM o mayor en átomos del metal correspondiente. La actividad antimicrobiana es específica tanto del tipo de metal empleado como del tamaño de clúster utilizado

Uso de clústeres cuánticos atómicos (AQCs) como antimicrobianos y biocidas.

La presente propuesta de invención describe el uso de la actividad antimicrobiana y biocida que presentan clústeres cuánticos atómicos (Atomic Quantum Clusters: AQCs) de diferentes metales sintetizados según el procedimiento descrito en la solicitud de patente de invención P200502041 y los AQCs reivindicados en su correspondiente solicitud internacional WO 2007/017550.

Estado de la técnica

Aunque el uso de metales, tales como el oro y la plata, como bactericidas y biocidas se conoce desde muy antiguo no existe acuerdo unánime respecto a su modo de actuación, que parece depender de su forma, tamaño y método de preparación. Así, por ejemplo, Pal et al. [S. Pal, Appl. Environ. Microbiol. 2007, 73, 1712] han mostrado que la geometría de las nanopartículas juega un papel muy importante en sus actividades frente a Escherichia coli. Por su parte, Cioffi et al. [N. Cioffi, Anal Bioanal Chem., 2005, 382, 1912] han mostrado la actividad antimicrobiana frente a Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae de nanopartículas de Ag y Cu de tamaños comprendidos entre 1.7 nm y 6.3 nm, obtenidas electroquímicamente en presencia de sales de tetraoctilamonio. Asimismo, esos autores mostraron que la introducción de las partículas en un polímero inerte no disminuye su actividad antimicrobiana. Lee et al. [H.J. Lee, J. Mater. Sci. 2003, 38, 2199] han mostrado que partículas de plata de 2-5 nm presentan también actividad antimicrobiana frente a una bacteria Gram-positiva, Staphylococcus aureus, así como también frente a una Gram-negativa, Klebsiela pneumoniae y que esa actividad se mantenía cuando se introducían las nanopartículas en fibras de algodón o poliéster. Por su parte, Sondi et al. [I. Sondi, J. Colloid Interface Sci. 2004, 275, 177] observaron también la actividad bactericida frente a E. coli de nanopartículas de Ag de 12 nm recubiertas con un tensioactivo de alto peso molecular. Asimismo Xu et al. en la patente US2003108612A1 describen el uso de nanopartículas metálicas como método de inhibición del crecimiento de bacterias y tratamiento de enfermedades causadas por las bacterias. Aunque en la citada patente, se indica en sus reivindicaciones que las partículas que presentan estas propiedades han de poseer tamaños de 100 nm o inferiores (reivindicaciones 1, 17, 39 y 54), en la patente se comenta varias veces que los tamaños ideales han de estar comprendidos en el intervalo 50 a 100 nm (reivindicaciones 13, 29, 51 y 56). Por lo que, de esa patente de invención se desprende que el tamaño, siempre que se encuentre en esos intervalos (menores de 100 nm), no influye apreciablemente en sus propiedades antibacterianas. Las partículas descritas en dicha patente se caracterizan, aparte de por sus tamaños obtenidos por microscopia electrónica de transmisión y microscopia de campo oscuro, también mediante la posición de su banda plasmónica por espectroscopia visible.

De todo ello se desprende que, a pesar de los numerosos estudios realizados hasta la fecha, todavía es desconocido el mecanismo por el cual las nano/micropartículas metálicas presentan, en ciertas condiciones, un comportamiento antibacteriano/biocida. Debido a que el uso directo de las sales metálicas (fundamentalmente de oro, plata y cobre) presenta también propiedades antibacterianas [véase por ejemplo, J.A. Spadaro, et al., Microb. Agents Chemother. 6 (1974) 637] una de las hipótesis actuales es que las micro/nanopartículas metálicas pueden servir como un reservorio de iones metálicos liberando iones que son los que actúan de bactericidas/biocidas. Así, por ejemplo, C.E. Easterly et al. en la solicitud de patente US2006280785A1 utilizan esta idea mediante la incorporación de nanopartículas de Ag de tamaño < 10 nm en liposomas de tamaños < 85 nm. La utilización preferente de nanopartículas en el intervalo 1-10 nm se realiza porque, de esta forma, se intenta que al disolverse las nanopartículas se genere una concentración constante de iones metálicos. El hecho de utilizar partículas metálicas de los tamaños mencionados es por la baja estabilidad que presentan las nanopartículas a medida que decrece su tamaño.

Por su parte, en la solicitud de patente española P200502041 y su solicitud internacional WO 2007/017550 se describe un procedimiento para la obtención de clústeres cuánticos atómicos, denominados AQCs, y que se identifican con partículas que poseen un tamaño inferior a 1 - 2 nm, de diferentes metales. Asimismo, se describe cómo proceder para su separación, estabilización y funcionalización; y en el fundamento del método se indica que las propiedades fisicoquímicas de los clústeres sintetizados por dicho procedimiento, son diferentes de las nanopartículas (partículas mayores de 1 - 2 nm). Esto es debido a que, en los AQCs se origina una separación de los niveles energéticos al nivel de Fermi (''HOMO-LUMO gap o bandgap), lo que hace que estas partículas dejen de comportarse como metálicas, lo que se observa fácilmente por la supresión de su banda plasmónica y la aparición de diferentes bandas debidas a transiciones electrónicas entre los diferentes niveles energéticos de los clústeres, que dejan entonces de comportarse de forma "metálica" y su comportamiento pasa a ser de tipo molecular. Aparecen así nuevas propiedades en estos clústeres que no están presentes en las nanopartículas, micropartículas o el material metálico masivo. Debido a que las propiedades fisicoquímicas de los AQCs no pueden ser simplemente extrapoladas a partir de las nano/micropartículas es por esto por lo que, en principio, no se pueden predecir las propiedades que presentan estos clústeres a partir de las propiedades que presenten las nano/micropartículas, tales como las propiedades antibacterianas descritas más arriba para las nanopartículas o iones metálicos. Por su parte, los AQCs (contrariamente a lo que sucede con las nanopartículas, que requieren una "extraestabilización" por carga o impedimento estérico mediante alguna molécula protectora) presentan una extraordinaria estabilidad debido precisamente a la existencia de ese "gap" en el nivel de Fermi. Es decir, que los clústeres -contrariamente a lo que sucede en las nanopartículas- no se disuelven para generar iones, por lo que, en principio, tampoco se puede extrapolar que posean propiedades bactericidas, como las descritas en la solicitud de patente US2006280785 A1.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al uso de clústeres cuánticos atómicos estables, AQCs, es decir, agrupaciones de átomos con un número de átomos inferior a 500 (correspondiente a un tamaño de aproximadamente 2 nm), como agentes antimicrobianos, antifúngicos y biocidas.

Se entiende por AQCs:

- AQCs, clústeres cuánticos atómicos estables, AQCs, caracterizados por estar compuestos por menos de 500 átomos de metal (Mn, n<500),

- AQCs caracterizados por estar compuestos por menos de 200 átomos de metal (Mn, n<200),

- AQCs caracterizados por estar compuestos de entre más de 2 y menos de 27 átomos de metal (Mn, 2<n<27),

- AQCs caracterizados por estar compuestos de entre 2 a 5 átomos de metales,

- AQCs, donde los metales se seleccionan de entre Au, Ag, Co, Cu, Pt, Fe, Cr, Pd, Ni, Rh, Pb o sus combinaciones bi y multimetálicas,

- AQCs donde el metal es Au o Ag o sus combinaciones.

Se entiende por biocidas las sustancias activas y preparados que contienen una o más sustancias activas, presentados en la forma en que son suministrados al usuario, destinados a destruir, contrarrestar, neutralizar, impedir la acción o ejercer el control de otro tipo sobre cualquier organismo nocivo por medios químicos o biológicos.

Asimismo, se comprueba que el mecanismo de acción de estos AQCs es diferente al que pueda existir en las micro/nanopartículas, ya que los clústeres presentan actividades antimicrobianas, mientras que nanopartículas de 5 nm ensayadas como blanco, en concentraciones (expresadas en átomos del metal correspondiente) incluso 100000 veces superiores a la de los AQCs, no presentan actividad alguna, tal como se demostrará en los ejemplos que describiremos más adelante. Además, contrariamente a lo que se observa en las nanopartículas (citado por ej. en la patente US2006280785A1), los clústeres presentan determinada especificidad frente a los diferentes patógenos, tanto por tamaño del clúster, como por tipo de elemento metálico utilizado, tal como se verá en...

1. Uso de clústeres cuánticos atómicos (AQCs) estables, caracterizados por estar compuestos por menos de 500 átomos de metal (Mn, n<500), como agente biocida.

2. Uso de AQCs según la reivindicación 1, donde dichos AQCs están compuestos por menos de 200 átomos de metal (Mn, n<200).

3. Uso de AQCs según la reivindicación 2, donde dichos AQCs están compuestos de entre más de 2 y menos de 27 átomos de metal (Mn, 2<n<27).

4. Uso de AQCs según la reivindicación 3, donde dichos AQCs están compuestos de entre 2 a 5 átomos de metal.

5. Uso de AQCs según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde los metales de dichos AQCs se seleccionan de entre Au, Ag, Co, Cu, Pt, Fe, Cr, Pd, Ni, Rh, Pb o cualquiera de sus combinaciones bi o multimetálicas.

6. Uso de AQCs según la reivindicación 5, donde el metal es Au, Ag o cualquiera de sus combinaciones.

7. Uso de AQCs según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, a una concentración, referida a átomos del metal correspondiente, de al menos 1 nM.

8. Uso de AQCs según la reivindicación 7, donde la concentración, referida a átomos del metal correspondiente, es de entre 1 nM a 100 nM.

9. Uso de AQCs según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el agente biocida es antimicrobiano o antifúngico.

10. Uso de AQCs según la reivindicación 9, donde el agente antimicrobiano actúa contra bacterias Gram positivas, Gram negativas, anaerobias, ácido-alcohol resistentes, espirales, riquetzias, micoplasmas, actinomices o miscelaneos.

11. Uso de AQCs, según la reivindicación 10, donde las bacterias Gram positivas se seleccionan de la lista que comprende Staphylococcus aureus, Staphylococsus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis o faecimus, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum, Clostridium tetanus o Clostridium novyi.

12. Uso de AQCs según la reivindicación 10, donde las bacterias Gram negativas de la lista que comprende Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus aphrophilus, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter foetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Vibrio opticus, Salmonella typhimurium, Salmonella spp, Shigella sonnei, Shigella boydii, Shigella flexneri, Shigella dysenteriae, Escherichia coli, Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucela suis, Rickettsia rickettsii, Francisella tularensis, Pasteurella multocida, Yersinia pestis, Acinetobacter baumani, Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, Proteus mirabilis, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Bordetella pertussis o Legionella pneumophilia.

13. Uso de AQCs según la reivindicación 10, donde las bacterias se seleccionan de la lista que comprende Clamidea, Clamidofila, Micoplasma Pneumonie, Rickettsia, Mycobacterium, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Treponema carateum, Leptospira interrogans, Borrelia hermsii, Borrelia turicatae, Borrelia parkeri y Borrelia burgdorferi, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium Bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microtii o Mycobacterium leprae.

14. Uso de AQCs según la reivindicación 10, donde el agente antifúngico actúa frente a hongos seleccionados de la lista que comprende Actinomices, Aspergilus, Blatomyces, Cándida, Cromoblastomices, Cocidios, Criptococcus, Dermatophitos, Fusarius, Histoplasma, Madura, Mocor, Nocardia, Paracocidius, Penicillinum, Phaeohyphomyces, Scedosporium o Sporotricum.

15. Uso de AQCs, según la reivindicación 14, en combinación con otro agente antifúngico seleccionado de la lista que comprende Anfotericinas, Caspofungina, Micafungina, Amidulafungina, Fluconazol, Flucitosina, Griscofulvina, Imidazoles, Itraconazoles, Ketoconazoles, Micronazoles, Nystatina, Posaconzoles, Terbinafina o Boriconazol.

16. Uso de AQCs según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento.

17. Uso de AQCs según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades originadas por bacterias o para la inhibición del crecimiento de bacterias.

18. Uso de AQCs, según la reivindicación 17, para el tratamiento de enfermedades originadas por bacterias resistentes a antibióticos.

19. Uso de AQCs según la reivindicación 18, para el tratamiento de infecciones nosocomiales.

20. Uso de AQCs, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un producto fitosanitario, cosmético, desinfectante u otros productos seleccionados de la lista que comprende kits para tests de diagnósticos clínicos in vitro, pinturas, sellantes, polímeros o plásticos.

21. Uso de los AQCs, según la reivindicación 20, donde dichos productos se utilizan en tratamiento de aguas, construcción, automoción, textiles o material quirúrgico u hospitalario.