Uso de una composición que comprende ácido docosaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA),

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, alivio o prevención de los síntomas de un achaque seleccionado de demencia senil y enfermedad de Alzheimer, caracterizado en que la composición está sustancialmente libre de ácido eicosapentaenoico (EPA) tal que la relación de ARA frente a EPA en la composición es al menos 5:1 y en la que el DHA se suministra como un aceite microbiano que contiene DHA y/o el ARA se suministra como un aceite microbiano que contiene ARA, en la que el aceite microbiano que contiene DNA se produce por un microorganismo que es una especie de Cryptheconidium, Thraustochytrium o Schizochytrium y el aceite microbiano que contiene ARA se produce por un microorganismo que es una especie de Porphyridium, Ochromonas, Mucor, Phythium o Mortierella

Uso de ácido docosahexaenoico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de demencia senil y enfermedad de Alzheimer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende DHA y ARA en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neurológicos, incluyendo ciertas enfermedades neurodegenerativas y trastornos psiquiátricos seleccionados de demencia senil y enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

El cerebro humano y otros tejidos neurales están altamente enriquecidos en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que se piensa juegan un papel importante en la modulación de la estructura, la fluidez y la función de las membranas celulares de estos tejidos. El ácido araquidónico (al que en adelante se hará aquí referencia como ARA) es un ácido graso poliinsaturado de cadena larga de la clase ?-6 (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico, 20:4?-6) y es el ácido graso poliinsaturado C₂₀ más abundante en el cuerpo humano. Además de su función primaria como un lípido estructural, el ARA es también el precursor directo para una serie de eicosanoides circulantes, tales como la prostaglandina E₂ (PGE₂), la prostaciclina I₂ (PGI₂), el tromboxano A₂ (T_xA₂) y los leucotrienos B₄ (LTB₄) y C₄ (LTC₄). Estos eicosanoides exhiben efectos reguladores sobre el metabolismo de las lipoproteínas, la reología de la sangre, el tono vascular, la función de los leucocitos y la activación plaquetaria. En humanos, el ARA no se sintetiza de novo, sino que puede ser sintetizado por alargamiento y saturación del ácido linoleico, un ácido graso esencial que se ha de obtener de la dieta.

El ácido docosahexaenoico (ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico 22:6?-3) (al que en adelante se hará referencia como el DHA) es el más abundante de los ácidos grasos de los componentes estructurales de la materia gris del cerebro humano y de otros tejidos neurales. El DHA no puede ser sintetizado de novo en humanos, pero hay alguna evidencia de que este ácido graso ?-3 puede ser sintetizado por algunos tipos celulares, tales como los astrocitos, si se proporcionan en la dieta los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga apropiados. S. Moore y col., Journ. Of Neurochemistry 56 (1991), pp. 518 a 524. Se cree que la mayor parte del DHA que se encuentra en las membranas de las células del cerebro y de la retina se obtiene de fuentes dietéticas.

Es bien conocida en la técnica la importancia de la aportación de ácidos grasos poliinsaturados durante un período de rápido desarrollo del cerebro para evitar daños irreparables en las células cerebrales. Los niños humanos parecen tener una capacidad particularmente pobre para sintetizar DHA, pero se puede compensar cualquier deficiencia alimentando a los niños con leche humana, que es una fuente rica de ácidos grasos esenciales, particularmente de DHA y de ARA. Sanders y col., Am. J. Clin. Nutr., 31 (1978), pp. 805-813. Estudios recientes que comparan el rendimiento en las pruebas de inteligencia estándar de niños a los que se alimentó con leche humana de bebés con niños a los que se alimentó con fórmulas para niños comerciales de bebés han sugerido una relación dosis-respuesta entre la proporción de la leche materna en la dieta y el posterior CI. A Lucas, R. Morley, T.J. Cole, G. Lister y C. Leeson-Payne, Lancet 339 (1992), pp. 261-264. Estos estudios sugieren que la terapia de intervención de la dieta puede afectar a los niveles de DHA disponible para el desarrollo estructural del sistema nervioso.

Se ha observado que los niveles de DHA en dos clases principales de fosfolípidos, la fosfatidiletanoamina y la fosfatidilcolina, se reducen significativamente en los tejidos cerebrales de pacientes en enfermedad de Alzheimer. Las muestras de control tomadas de pacientes de edad avanzada que no tenían manifestaciones clínicas de demencia o de otros trastornos mentales no mostraron cambios significativos en la composición de ácidos grasos de estas dos clases de fosfolípidos. Estos resultados sugieren que las alteraciones en las concentraciones de DHA en el tejido cerebral de pacientes de Alzheimer no son el resultado del envejecimiento normal, sino que son específicas de los mecanismos patológicos implicados en esta enfermedad neurodegenerativa. M. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson y G. Daliner, Lipids 26 (1991), pp. 421-425.

Los trastornos peroxisómicos son un grupo de trastornos neurológicos degenerativos caracterizados por mayores niveles de ácidos grasos de cadena muy larga, resultantes de una capacidad alterada de los individuos afectados para degradar estos ácidos grasos. Estos trastornos se relacionan en el sentido de que parecen resultar de algún defecto localizado en las organelas subcelulares conocidas como peroxisomas. N. Gordon, Peroxisomal Disorders, Brain Development 9 (1987), pp. 571-575. Estos trastornos peroxisómicos han sido clasificados en tres grupos en base al grado de pérdida de las funciones peroxisómicas encontrado en una enfermedad concreta. A.C. Theil, European Journal of Pediatrics, 151 (1992), pp. 117-120.

Los trastornos peroxisómicos del grupo 1 se caracterizan por una pérdida virtualmente completa de los peroxisomas y de las funciones de los peroxisomas. Estos trastornos incluyen el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal, la enfermedad de Refsum infantil y la acidemia hiperpepecólica. Los trastornos del grupo 2 se caracterizan por la pérdida de múltiples funciones peroxisómicas e incluyen la condrodisplasia punctata rizomélica y el síndrome de tipo Zellweger. Los trastornos del grupo 3 se caracterizan por la pérdida de sólo una única función peroxisómica e incluyen la adrenoleucodistrofia, la adrenomieloneuropatía, la deficiencia en acil-CoA oxidasa, la deficiencia en proteínas bifuncionales, la deficiencia en tiolasa, la hiperoxaluria de tipo I, la acatalasemia y la enfermedad de Refsum del adulto. La presentación clínica de los pacientes con trastornos peroxisómicos muestra una amplia divergencia en la expresión fenotípica, que varía significativamente dependiendo de la edad del paciente. Sin embargo, en todos los pacientes las funciones neurológicas se alteran progresivamente, lo que con frecuencia da lugar a deterioro de las funciones autonómicas y a muerte a una edad temprana.

Estudios recientes de la composición de ácidos grasos poliinsaturados de los tejidos en pacientes con trastornos peroxisómicos han mostrado que, incluso aunque la cantidad total de ácidos grasos en estos tejidos fuera normal, hay cambios significativos en la composición de ácidos grasos de los tejidos del paciente. Estos pacientes tienen una reducción significativa en la cantidad total de DHA y ARA en las composiciones de lípidos del suero. También disminuyen los niveles de plasmalógeno del suero.

El síndrome de Usher es un trastorno genético recesivo autosómico asociado a la degeneración de las células visuales, causando retinitis pigmentosa. Las células visuales contienen cantidades extremadamente grandes de DHA esterificado en los fosfolípidos de las membranas fotorreceptoras que constituyen los segmentos externos de las células visuales. Bazan y colaboradores han visto recientemente que los fosfolípidos plasmáticos de los pacientes de Usher contienen significativamente menos DHA y ARA que los fosfolípidos plasmáticos de individuos no afectados. N.G. Bazan, B.L. Scott, T.S. Reddy y M.Z. Pelias, Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (1986), pp. 600-604.

Además los investigadores han visto que los pacientes que sufren de otras afecciones clínicas, tales como la demencia senil, la neuropatía inducida por diabetes, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y las neuropatías asociadas a altas dosis de metales pesados, tales como plomo, aluminio y mercurio, también tienen frecuentemente niveles de DHA y/o ARA en sus lípidos séricos que están significativamente disminuidos en comparación con los niveles encontrados en personas sanas. Por ejemplo, se ha establecido mediante estudios recientes una correlación entre las alteraciones en los niveles de esterificación del ARA en los fosfolípidos de las plaquetas y la presencia de trastornos esquizoafectivos en los pacientes. L. Demisch y col., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 46 (1992), pp. 47-52. Se ha descrito evidencia de bioquímica anormal de los ácidos grasos esenciales en los fosfolípidos plasmáticos de pacientes con esquizofrenia. D.F. Horrobin, Prostaglandins...