Un producto que comprende levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como una preparación combinada para el uso simultáneo,

separado o secuencial en el tratamiento del fallo cardíaco

Una combinación que comprende levosimendano y una fuente de calcio para el tratamiento del fallo cardíaco.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una combinación sinérgica de levosimendano y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular para el uso en el tratamiento del fallo cardíaco, en particular el fallo cardíaco agudo.

Antecedentes de la invención

El levosimendano, que es el enantiómero (-) de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo, y el método para su preparación se describen en EP 565546 B1. El levosimendano es potente en el tratamiento del fallo cardíaco y tiene una significativa unión dependiente del calcio a troponina. El levosimendano se representa mediante la fórmula:

Los efectos hemodinámicos del levosimendano en el hombre se describen en Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 y en Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl.1), S63-S69, 1995. La farmacocinética del levosimendano en el hombre después de la dosificación i.v. y oral se describe en Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl. 1), S57-S62, 1995. El uso del levosimendano en el tratamiento de la isquemia de miocardio se describe en WO 93/21921. El uso del levosimendano en el tratamiento de la hipertensión pulmonar se describe en WO 99/66912. Estudios clínicos han confirmado los efectos beneficiosos del levosimendano en pacientes con fallo cardíaco congestivo.

La administración intravenosa de sales de calcio se ha usado clínicamente para elevar el contenido de calcio ionizado en sangre, p. ej. en el tratamiento del ataque cardíaco. Por otra parte, se sabe que un nivel alto de calcio intracelular puede tener efectos perjudiciales en algunos procesos de lesión celular (Hughes W.G. y Ruedy, J.R, "Should calcium be used in cardiac arrest?", The Americal Journal of Medicine, 81, 285-296, 1986).

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora que una administración concomitante de levosimendano y una fuente de iones calcio, incluso en dosis que no tienen efecto si se administran solas, tenía un marcado efecto sinérgico sobre la supervivencia en el fallo cardíaco agudo inducido por verapamil o diltiazem. Por otra parte, los efectos sinérgicos también se observan en la administración concomitante de levosimendano con diversos agentes capaces de incrementar el nivel de calcio intracelular en las células cardíacas. Por lo tanto, la combinación de levosimendano y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular es particularmente útil para el tratamiento del fallo cardíaco, especialmente el fallo cardíaco agudo.

La presente invención proporciona un producto que comprende levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del fallo cardíaco.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular.

En otro aspecto, la invención proporciona levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en combinación con una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular en el tratamiento del fallo cardíaco.

En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como ingredientes activos en la fabricación de una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento del fallo cardíaco.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra el efecto de levosimendano, cloruro cálcico y su combinación sobre la supervivencia de cobayas anestesiadas intoxicadas con verapamil. En el tiempo cero, la intoxicación se comenzó con una inyección intravenosa en bolo de verapamil y se continuó inmediatamente con una infusión de 4 min. La dosis total de verapamil era 2,0 mg/kg. Los animales de control se trataron con solución salina. Todos los tratamientos se iniciaron un minuto después del final de la infusión de verapamil. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 frente al control (análisis de la supervivencia de Kaplan-Meier seguido por la prueba de Iogrank).

La Fig. 2 muestra el efecto de levosimendano, cloruro cálcico y su combinación sobre la supervivencia de cobayas anestesiadas intoxicadas con diltiazem. En el tiempo cero, la intoxicación se comenzó con una inyección intravenosa en bolo de diltiazem y se continuó inmediatamente con una infusión de 4 min. La dosis total de diltiazem era 4,5 mg/kg. Los animales de control se trataron con solución salina. Todos los tratamientos se iniciaron un minuto después del final de la infusión de diltiazem. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 frente al control (análisis de la supervivencia de Kaplan-Meier seguido por la prueba de Iogrank).

Descripción detallada

El método en el que se usa la invención comprende una terapia de combinación para el tratamiento del fallo cardíaco, particularmente fallo cardíaco agudo, administrando a un paciente que lo necesite como ingredientes activos levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular. Los ingredientes activos pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. En particular, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de ingredientes activos que es eficaz para mejorar la supervivencia y/o la función hemodinámica de un paciente que sufre fallo cardíaco. Preferiblemente, el método comprende administrar a un paciente una cantidad sinérgicamente eficaz de la combinación. En particular, el efecto sinérgico hace posible administrar una dosis baja de la combinación a fin de minimizar los efectos no deseables de los ingredientes activos. Las rutas de administración de los ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, enteral, p. ej. oral o rectal, o parenteral, p. ej. intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o transdérmica. En el tratamiento del fallo cardíaco agudo, los ingredientes activos se administran preferiblemente de forma parenteral, prefiriéndose particularmente la ruta intravenosa.

De acuerdo con la invención, el levosimendano puede administrarse, p. ej., intravenosamente usando una velocidad de infusión que es de aproximadamente 0,005 a 10 µg/kg/min, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 µg/kg/min, típicamente tan baja como de aproximadamente 0,02 a 0,2 µg/kg/min. Para un bolo intravenoso, una dosis adecuada está en el intervalo de aproximadamente 1 a 200 µg/kg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 100 µg/kg, típicamente tan baja como de aproximadamente 5 a 10 µg/kg. Para el tratamiento del fallo cardíaco agudo, puede ser necesario un bolo intravenoso seguido por una infusión continua.

De acuerdo con la invención, la dosis diaria sugerida de levosimendano es en general de aproximadamente 0,05 a 10 mg, preferiblemente de 0,1 a 5 mg, más preferiblemente de 0,2 a 2 mg, dependiendo de la edad, el peso corporal y el estado del paciente. La cantidad eficaz de levosimendano que ha de administrarse a un sujeto depende del estado que ha de tratarse, la ruta de administración, la edad, el peso y el estado del paciente.

La fuente de calcio puede ser cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable capaz de donar iones calcio y que tenga suficiente solubilidad en agua. Fuentes de calcio adecuadas son sales de calcio inorgánicas y orgánicas conocidas en la técnica. Sales de calcio inorgánicas adecuadas incluyen cloruro cálcico, fosfato cálcico, bifosfato cálcico, carbonato cálcico y otras. Sales de calcio orgánicas adecuadas incluyen gluconato cálcico, gluceptato cálcico, malato cálcico, citrato monocálcico, dicitrato tricálcico, glicerofosfato cálcico y otras. Se prefiere el cloruro cálcico.

De acuerdo con la invención, la fuente de calcio puede administrarse, p. ej., intravenosamente usando una velocidad de infusión que es (como iones calcio) de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg/min, preferiblemente...

1. Un producto que comprende levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del fallo cardíaco.

2. Un producto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fuente de iones calcio es una sal de calcio inorgánica farmacéuticamente aceptable.

3. Un producto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la sal de calcio inorgánica es cloruro cálcico, fosfato cálcico, bifosfato cálcico o carbonato cálcico.

4. Un producto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la sal de calcio orgánica es gluconato cálcico, gluceptato cálcico, malato cálcico, citrato monocálcico, dicitrato tricálcico o glicerofosfato cálcico.

5. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente que incrementa el calcio intracelular es un agonista de receptor beta adrenérgico, un inhibidor de fosfodiesterasa, un inhibidor de sodio/potasio ATPasa, un abridor de canales de calcio tipo L, un abridor de canales de sodio o un bloqueador de canales de potasio.

6. Una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la composición está en la forma de una solución intravenosa.

8. Levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en combinación con una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular en el tratamiento del fallo cardíaco.

9. Uso de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una fuente de iones calcio y/o un agente que incrementa el calcio intracelular como ingredientes activos en la fabricación de una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento del fallo cardíaco.