TRATAMIENTO Y PREVENCION DEL DAÑO TISULAR ASOCIADO A LA PRODUCCION DE PROTEINA C-REACTIVA AUMENTADA.

Agente para la utilización en medicina, comprendiendo dicho agente dos ligandos counidos covalentemente mediante un enlazador de manera que se forma un complejo con una pluralidad de moléculas de proteína C-reactiva (CRP) en su presencia,

presentando dicho agente la estructura general Ligando-enlazador-Ligando, en el que cada ligando puede ser unido mediante un sitio de unión del ligando presente en una molécula de CRP y presenta independientemente la fórmula general en la que R comprende un amina unida opcionalmente al -O- mediante un grupo alquileno; en el que la amina es trimetilamonio un dimetilamonio aminometilo o NH2, y en el que el enlazador presenta una longitud de cadena de desde 5 a 7 átomos

Tratamiento y prevención del daño tisular asociado a la producción de proteína C-reactiva aumentada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento o la prevención del daño tisular en un sujeto, especialmente en el hombre que presente una afección inflamatoria o de daño tisular. Se proporcionan compuestos para el tratamiento o la prevención de dicho daño tisular en virtud de su capacidad para inhibir la unión de la proteína C-reactiva (CRP) in vivo a ligandos autólogos y extrínsecos.

Antecedentes de la invención

La proteína C-reactiva es una proteína (CRP) plasmática normal de la familia proteica de las pentraxinas, siendo otro miembro de las cuales una molécula muy similar, el componente P amiloide del suero (SAP) (1). La CRP es la clásica proteína de la fase aguda, cuya concentración circulante aumenta de forma importante en respuesta a la mayoría de las formas de inflamación, daño tisular e infecciones, correlacionándose estrechamente los valores obtenidos, en la mayoría de las situaciones, con el grado y actividad patogénica (2). La CRP es una proteína dependiente del calcio, que se une a un ligando, siendo los residuos de fosfocolina (3) a los que se unen con una mayor afinidad, pero también se une a otros. Se une a muchos de estos ligandos con gran avidez. Los ligandos conocidos para la CRP incluyen tanto estructuras autólogas como extrínsecas. Los ligandos autólogos incluyen lipoproteínas plasmáticas originales (4, 5) y modificadas, membranas celulares dañadas, (6), distintos fosfolípidos diferentes y compuestos relacionados (7), y pequeñas partículas ribonucleoproteicas nucleares (8, 9). Los ligandos extrínsecos incluyen muchos componentes glicanos, fosfolípidos y otros, de microorganismos, tales como componentes somáticos y capsulares bacterianos, hongos y parásitos, así como productos vegetales (10-15). Cuando CRP se ha unido a sus ligandos, puede activar el complemento mediante la clásica vía a través de Clq (16-19), obteniendo la activación y fijación de C3, la principal molécula de adhesión del sistema del complemento (20, 21), así como la implicación de la fase lítica terminal C5-C9 (22).

Aunque trabajos clínicos muy iniciales (23) sugirieron que CRP podría contribuir posiblemente a la inflamación, y subsiguientes estudios experimentales animales se interpretaron como demostrativos de papel proinflamatorio para CRP, no ha sido hasta hace poco que se ha mostrado evidencia directa de que no existe ninguna implicación de la CRP en procesos de inflamación y daño tisular. Existen algunos informes de la precipitación de la CRP en lesiones inflamatorias y necrósicas, y de la asociación entre CRP y la activación del complemento (24-30). Sin embargo, ninguno de estos estudios muestra directamente que CRP sea responsable del daño tisular, y el único estudio de la precipitación en tiempo real de la CRP en los tejidos humanos en pacientes vivos, mostró que tuvo lugar sólo en cantidades pequeñísimas, si es que lo hubo en alguna (31). Verdaderamente, el trabajo publicado que examina directamente el papel de la CRP en modelos experimentales de la enfermedad, indica que la CRP puede tener un papel antiinflamatorio que regula por disminución la infiltración de células inflamatorias y reduce el daño tisular (32, 33). Esto concuerda con el hallazgo de que la CRP cuando forma un complejo es relativamente ineficaz para generar la fase terminal de la activación del complemento y que la implicación de la CRP regula por disminución otros aspectos inflamatorios de la activación del complemento (34, 35). Trabajos muy recientes en distintos modelos que implican el manejo de células apoptósicas, indican también que CRP tiene propiedades antiinflamatorias (36). No existe, por lo tanto, consenso con respecto al papel de la CRP in vivo y la opinión predominante es que puede ser antiinflamatoria. En general, la asociación de aumento de la producción de CRP con la situación de la enfermedad, se ha interpretado hasta la fecha basándose en que la producción de CRP refleja la gravedad de la patología subyacente y/o la presencia de complicaciones intercurrientes. Sin embargo, hemos demostrado recientemente de forma inequívoca que la CRP puede exacerbar el daño tisular isquémico in vivo, mediante un mecanismo que depende del complemento, estableciendo que la inhibición de la unión de CRP in vivo constituye una meta potencialmente importante (37). Este es el objeto de la solicitud de la patente US con el número de serie 0119370.5

La ateroesclerosis predomina extensamente en los países desarrollados y sus complicaciones más importantes de infarto miocárdico e ictus representan un tercio de todas las muertes. Aunque ha habido avances en la comprensión de algunos aspectos de la patogénesis y en los tratamientos profilácticos y de último recurso, la carga personal, social y económica de estas situaciones sigue siendo enorme. De modo similar, las enfermedades inflamatorias crónicas de etiología desconocida son habituales, debilitantes, caras y a menudo peligrosas de tratar sintomáticamente, así como incurables y a menudo con un acortamiento de la esperanza de vida. Por ejemplo, la artritis reumatoide afecta a aproximadamente 4% de la población con edad superior a los 50 años, siendo dolorosa y provocando discapacidad severa, se asocia con una mortalidad prematura significativa. La carga del cáncer es muy pesada, representando alrededor de un tercio de todas las muertes en los países desarrollados, y la gravedad e importancia de las enfermedades infecciosas a través del mundo, es evidente. Existe necesidad de un compromiso para nuevos medicamentos con objeto de reducir la gravedad y prolongar la supervivencia en todas estas distintas situaciones.

Sumario de la invención

De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un agente para utilizar en medicina, particularmente para la preparación de una composición para el tratamiento o la prevención del daño tisular en un individuo que presente una situación inflamatoria o de daño tisular. El agente comprende dos ligandos counidos covalentemente mediante un enlazador, de manera que se forma un complejo con diversas moléculas de proteínas C-reactivas (CRP) en su presencia, el cual a agente posee la estructura general Ligando-Enlazador-Ligando,

en la que cada ligando puede unirse mediante un sitio de unión del ligando presente en la molécula CRP y que presenta independientemente la fórmula general

en la que R comprende una amina, unida opcionalmente al -O- mediante un grupo alquileno; en la que la amina es trimetilamonio, un dimetilamonio aminometilo o NH₂, y en la que el enlazador posee una longitud de cadena de entre 5 a 7 átomos. Los ligandos son los mismos o diferentes.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los agentes según la presente invención, son potentes para inhibir la unión del ligando a la CRP. Se ha demostrado que CRP juega un papel patogénico directo en una situación de enfermedad, potenciando específicamente el grado de daño miocárdico producido por la alteración isquémica. Este papel patogénico puede tratarse o prevenirse utilizando un medicamento que pueda inhibir la unión de CRP a su ligando diana in vivo. Sin pretender de teorizar y tal como se describe con mayor detalle en la presente memoria, se cree que la inhibición de la unión de CRP a su ligando diana in vivo podría prevenir que CRP activara el complemento y de este modo, reducir o eliminar los efectos deletéreos de la activación del complemento mediada por CRP, que se cree en la actualidad responsable del daño tisular en las condiciones en que va a tratarse, según la presente invención.

En una forma de realización según la invención, la situación de daño tisular y/o inflamatoria comprende la ateroesclerosis.

Aunque la CRP se produce en grandes cantidades en respuesta a muchas formas de daños tisulares, inflamación e infección, su concentración circulante es extremadamente baja en individuos sanos normales y en la mayoría de los individuos en la población general (38,39). Hasta recientemente, se consideró que estos niveles bajos no tenían ningún significado clínico, y los ensayos generalmente disponibles para CRP se diseñaron sólo para detectar y medir la CRP circulante cuando la concentración excedía de 5 o incluso de 10 mg/l, que representa el 90-99% del intervalo que se encontró en los individuos sanos....

1. Agente para la utilización en medicina, comprendiendo dicho agente dos ligandos counidos covalentemente mediante un enlazador de manera que se forma un complejo con una pluralidad de moléculas de proteína C-reactiva (CRP) en su presencia, presentando dicho agente la estructura general Ligando-enlazador-Ligando, en el que cada ligando puede ser unido mediante un sitio de unión del ligando presente en una molécula de CRP y presenta independientemente la fórmula general

en la que R comprende un amina unida opcionalmente al -O- mediante un grupo alquileno; en el que la amina es trimetilamonio un dimetilamonio aminometilo o NH₂, y en el que el enlazador presenta una longitud de cadena de desde 5 a 7 átomos.

2. Agente según la reivindicación 1 para la utilización en medicina, en el que cada ligando comprende un grupo [(trimetilamonio)etoxi fosfinil]oxi.

3. Agente según la reivindicación 1 ó 2 para la utilización en medicina, en el que el enlazador comprende un hidrocarbileno lineal o ramificado en el que uno o más de sus átomos de carbono son sustituido(s) opcionalmente por un heteroátomo.

4. Agente según la reivindicación 2 para la utilización en medicina, en el que cada ligando es un grupo [(trimetilamonio)etoxi fosfinil]oxi y el enlazador es una cadena de 6 ó 7 grupos metilénicos.

5. Agente según la reivindicación 1 para la utilización en medicina, que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Agente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la utilización en medicina, en el que el enlazador comprende uno o más enlaces dobles.

7. Agente según la reivindicación 6 para la utilización en medicina, en el que el enlazador comprende por lo menos dos enlaces dobles, que están conjugados.

8. Agente según la reivindicación 7 para la utilización en medicina, en el que los enlaces dobles son trans entre sí.

9. Utilización de un agente para la preparación de una composición para el tratamiento o la prevención de daño tisular asociado a la producción de la proteína C-reactiva (CRP) aumentada, en un sujeto que presenta una afección y/o daño tisular seleccionada de entre ateroesclerosis, infarto miocárdico, ictus y necrosis isquémica, comprendiendo dicho agente dos ligandos counidos covalentemente mediante un enlazador de manera que se forma un complejo con una pluralidad de moléculas de proteína C-reactiva (CRP), presentando dicho agente la estructura general Ligando-enlazador-Ligando, en la que cada ligando puede ser unido mediante un sitio de unión del ligando presente en una molécula CRP y presenta independientemente la fórmula general

en la que X es O o CH₂-CH₂ y R comprende una amina unida opcionalmente al -O- mediante un grupo alquileno.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que la amina se une a -O- mediante un grupo metileno o etileno, que se sustituye opcionalmente con un sustituyente.

11. Utilización según la reivindicación 10, en la que la amina es un trimetilamonio, un aminometildimetilamonio o NH₂.

12. Utilización según la reivindicación 11, en la que cada ligando comprende un grupo [(trimetilamonio)etoxi fosfinil]oxi.

13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que el enlazador comprende un hidrocarbileno lineal o ramificado en el que uno o más de sus átomos de carbono está sustituido opcionalmente por un heteroátomo.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en la que el enlazador presenta una longitud de cadena de desde 5 a 7 átomos.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que cada ligando es un grupo [(trimetilamonio)etoxi fosfinil]oxi y el enlazador es una cadena de 6 ó 7 grupos metileno.

16. Utilización según la reivindicación 9, en la que el agente comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en la que el enlazador comprende uno o más enlaces dobles.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que el enlazador comprende por lo menos dos enlaces dobles, que están conjugados.

19. Utilización según la reivindicación 18, en la que los enlaces dobles son trans entre sí.

20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en la que el enlazador comprende uno o más grupos arileno.

21. Agente para la utilización en el tratamiento o la prevención de daño tisular asociado a la producción de la proteína C-reactiva (CRP) aumentada, en un sujeto que presenta una afección inflamatoria y/o de daño tisular, seleccionada de entre ateroesclerosis, infarto miocárdico, ictus y necrosis isquémica, comprendiendo dicho agente dos ligandos counidos covalentemente mediante un enlazador de manera que se forma un complejo con una pluralidad de moléculas de proteína C-reactiva (CRP) en su presencia, presentando dicho agente la estructura general Ligando-enlazador-Ligando,

en el que cada ligando puede estar unido mediante un sitio de unión del ligando presente en una molécula de CRP y presenta independientemente la fórmula general

en la que X es O o CH₂-CH₂ y R comprende una amina unida opcionalmente al -O- mediante un grupo alquileno.

22. Agente según la reivindicación 21, para la utilización según la reivindicación 21, en el que la amina se une a -O- mediante un grupo metileno o etileno, que es sustituido opcionalmente con un sustituyente.

23. Agente según la reivindicación 22, para la utilización según la reivindicación 21, en el que la amina es un trimetilamonio, un aminometildimetilamonio o NH₂.

24. Agente según la reivindicación 23, para la utilización según la reivindicación 21, en el que cada ligando comprende un grupo [(trimetilamonio)etoxi fosfinil]oxi.

25. Agente según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, para la utilización según la reivindicación 21, en el que el enlazador comprende un hidrocarbileno lineal o ramificado, en el que uno o más de sus átomos de carbono se sustituye opcionalmente por un heteroátomo.

26. Agente según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, para la utilización según la reivindicación 21, en la que el enlazador presenta una longitud de cadena de desde 5 a 7 átomos.

27. Agente según la reivindicación 26, para la utilización según la reivindicación 21, en el que cada ligando es un grupo [(trimetilamonio)etoxi fosfinil]oxi y el enlazador es una cadena de 6 ó 7 grupos metileno.

28. Agente según la reivindicación 21, para la utilización según la reivindicación 21, en el que el agente comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Agente según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, para la utilización según la reivindicación 21, en el que el enlazador comprende uno o más enlaces dobles.

30. Agente según la reivindicación 29, para la utilización según la reivindicación 21, en el que el enlazador comprende por lo menos dos enlaces dobles, que están conjugados.

31. Agente según la reivindicación 30, para la utilización según la reivindicación 21, en el que los enlaces dobles son trans entre sí.

32. Agente según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, para la utilización según la reivindicación 21, en el que el enlazador comprende uno o más grupos arileno.