Un compuesto de la Fórmula I:

Tratamiento de disfunción sexual.

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona de manera general con los campos de la farmacología, urología, y psiquiatría, y con compuestos para uso en métodos para tratar disfunción sexual. Más específicamente esta invención suministra compuestos para uso en métodos para el uso de ciertos compuestos de carbamato para uso solo o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la disfunción sexual en mujeres o hombres humanos.

Las disfunción sexual definida por Masters y Johnson como "el deterioro persistente de los patrones normales o usuales de respuesta y/o interés sexual" (Masters et al., Human Sexual Response, Boston, Mass.: Little, Brown and Co. 1966). El problema llegó a tensión nacional cuando los resultados de la encuesta Nacional Sobre Salud y Vida Social se publicaron en 1999. Las entrevistas con más de 3000 mujeres y hombres Americanos de edades entre los 18-59 reveló que el 31% de los hombres y el 43% de las mujeres (aproximadamente 40 millones) experimentaron algún grado de disfunción sexual. El alcance del problema fue tal que se dijo que era de "reconocimiento a como una preocupación significativa de salud pública". Ver Laumann et al., "Sexual Disfunción in the United States: prevalence and predictors", JAMA 281: 537 (1999). Aunque la disfunción sexual raramente amenaza la salud física, este puede tener un efecto psicológico fuerte, trayendo depresión, ansiedad, y sensaciones debilitantes de incapacidad.

La disfunción sexual (SD) es una problema clínico significativo que puede afectar tanto a hombres como mujeres. Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas así como también psicológicas. Aspectos orgánicos de la SD son típicamente causados por enfermedades vasculares subyacentes, tales como aquellas asociadas con la hipertensión o la diabetes mellitus, por la descripción de medicamentos y/o enfermedad psiquiátrica tal como depresión. Los factores psicológicos incluyen temor, ansiedad en el desempeño y conflicto interpersonal. El SD afecta el desempeño sexual, disminuye la autoestima y daña las relaciones personales induciendo de esta manera malestar personal. En el aspecto clínico, los trastornos de SD se han divido en trastornos de disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción masculina (MSD) (Merman et al 1999 J. Urology 161, 5-11). La FDS es mejor definida como la dificultad o incapacidad de una mujer a encontrar satisfacción en la expresión sexual.

La disfunción sexual masculina (MSD) se asocia generalmente con la disfunción eréctil, también conocida como disfunción eréctil masculina (MSD) y/o trastornos eyaculatorios como la eyaculación prematura o la eyaculación rápida (PED), anorgasmia (incapacidad de lograr orgasmo) o trastorno masculino (MSD) o trastornos de deseo tal como trastorno hipoactivo del deseo sexual (falta de interés en el sexo) (HSDD) y puede dar como resultado de una variedad de causas, incluyendo enfermedad física, depresión, anormalidad hormonal o medicamentos que afectan la libido o desempeño.

Recientes estudios sugieren que, por lo menos, 43% de las mujeres tienen alguna forma de disfunción sexual (ver arriba, Lauman et al. JAMA, 281: 537, 1999). Estos se pueden categorizar en cuatro áreas principales: 1) trastorno del deseo sexual, a saber trastorno por deseo sexual hipoactivo o aversión sexual; 2) trastornos de la excitación sexual; 3) trastornos orgásmicos; y 4) trastornos por dolor sexual que incluyen la dispareunia y el vaginismo.

La categoría dominante de la disfunción sexual femenina (FSD) es el trastorno por excitación sexual femenina (FSAD), que afecta hasta el 75% de las mujeres diagnosticadas con FSD. (6:56)

Las categorías de disfunción sexual femenina (FSD) son definidas mejor al contrastarlas con las fases de respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Véase S R Leiblun (1998), Definition and Classification Of Females Sexual Diosorders, Int. J. Impotente Res., 10, S104-S106). El deseo sexual o libido es el manejo de la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen pensamientos y fantasía sexuales. La excitación incluye la respuesta vascular al estímulo sexual, un componente importante del que hacen parte la congestión genital y el aumento de la lubricación vaginal, el alargamiento de la vagina y el aumento de sensibilidad genital y una respuesta subjetiva por excitación. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación. De esta manera, el trastorno sexual femenino (FSD) ocurre cuando una mujer tiene una respuesta ausente, inadecuada o insatisfactoria en una cualquiera o más de las tres fases, usualmente el deseo, la excitación o el orgasmo.

La Asociación Americana De Psiquiatría clasifica la disfunción sexual femenina (FSD) en cuatro clases: FSAD, trastorno hipoactivo del deseo sexual (HSDD), trastorno orgásmico femenino (FOD), y trastorno por dolor sexual (por ejemplo dispareunia y vaginismo) [ver diagnostico y manual de estadística de la Asociación Psiquiátrico Americana de trastornos mentales, 4 edición] (DSM-IV).

La DSM-IV define las cuatro clases como sigue:

HSDD-Fantasías sexuales persistentes o recurrentemente eficientes (o ausente) y deseo por actividad sexual que origina malestar marcado o dificultades interpersonales. El juicio de deficiencia o ausencia es hecho por el médico, teniendo en cuenta factores que afectan el funcionamiento, tal como la edad y el contexto de la vida personal.

FAS--Incapacidad persistente o recurrente al lograr, o al mantener hasta completar la actividad sexual, una respuesta de inflamación y lubricación adecuada de la excitación sexual.

FOD-Retraso persistente o recurrente en, o ausencia de, orgasmo luego de la fase de excitación normal. Las mujeres exhiben una amplia variedad en el tipo o intensidad de estimulación que dispara el orgasmo. El diagnóstico del FOD se debe basar en el juicio del médico de que la capacidad orgásmica de la mujer es menor que lo que sería razonable para su edad, apariencia sexual, y lo adecuado del estímulo sexual que ella recibe.

Trastorno por dolor sexual tal como dispareunia y vaginismo. La dispareunia es el dolor genital recurrente o persistente asociado con el intercurso sexual. El vaginismo es el espasmo involuntario recurrente o persistente de la maculatura del tercio externo de la vagina que interfiere con el intercurso sexual.

La fundación Americana para la enfermedad o para la enfermedad urológica también ha desarrollado definiciones que utilizan las mismas para cuatro clases (Ver The Journal of Urology, 2000, Vol 163, páginas 888-893).La definiciones son muy similares que aquellas de DSM-IV:

1. Un compuesto de la Fórmula I:

O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:

En donde

R₁ y R₂ pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;

R₁ y R₂ se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo,

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1 en donde R es hidrógeno y x=1.

3. El compuesto para uso de la reivindicación 1 en donde R, R1 y R2 son todos seleccionados de hidrógeno y x=1.

4. Un enantiómero de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómero o de mezclas de enantioméricas en donde un enantiómero de fórmula I predomina;

O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:

En donde

R₁ y R₂ pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;

R₁ y R₂ se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.

5. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde Rx es hidrógeno.

6. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde Rx, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno.

7. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.

8. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula II.

O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:

En donde

R₁ y R₂ pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;

R₁ y R₂ se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.

9. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 8 en donde R es hidrógeno y x=1.

10. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 8 en donde R, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno y x=1.

11. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 8 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula II predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.

12. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero es un enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina.

13. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 12 en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina en la proporción del 90% o mayor. Preferiblemente 98% o mayor.

14. El método del enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 12 en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero va desde aproximadamente 0.01 g/kg/dosis a aproximadamente 300 g/kg/dosis.

15. Un enantiómero de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómero y una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula I predomina;

O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:

En donde

R₁ y R₂ pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;

R₁ y R₂ se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.

16. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde Rx es hidrógeno.

17. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde Rx, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno.

18. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.

19. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula I

O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:

En donde

R₁ y R₂ pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;

R₁ y R₂ se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.

20. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 19 en donde R es hidrógeno y x=1.

21. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 19 en donde R, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno y x=1.

22. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 19 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.

23. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero el enantiómero de la fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros es un enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina.

24. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en el enantiómero de Fórmula Ib predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.

25. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de inhibidores selectivos de la retoma de serotonina (SSRI's); inhibidores selectivos de la retoma de serotonina norepinefrina (SNRI's); antidepresivos tricíclicos viejos (TCAs); inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores MAO), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antidepresivos tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria.

26. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de; fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnaciprán, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina 5-MCA-NAT, carbonato de litio (liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina antagonistas receptores opioide kappa; O antagonistas selectivos de la neuroquinina, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de taquicininas, antagonistas de a-adrenorreceptor, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, venlafaxina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

27. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero va de 0.01 mg/kg/dosis a 300' mg/kg/dosis.