SINTESIS Y APLICACIONES DEL ACIDO 2-OXO-4-METILTIOBUTIRICO, SUS SALES Y SUS DERIVADOS.

Procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y sus sales,

respondiendo dicho ácido a la fórmula (l): **(Ver fórmula)**en la que R representa un grupo carboxílico, y sus sales, estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las etapas siguientes: realizar la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxobut-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (i) siguiente: **(Ver fórmula)**y considerar selectivamente el metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (ii) siguiente: **(Ver fórmula)**

La invención se refiere a la preparación del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (a continuación designado como KMB), de sus sales, de sus derivados, y a sus utilizaciones, principalmente en nutrición animal.

La metionina es un aminoácido azufrado esencial que interviene en numerosos procesos metabólicos, que son principalmente:

la síntesis proteica: la metionina no sólo constituye un componente de las proteínas al igual que los demás aminoácidos, sino también el aminoácido que inicia el proceso de la síntesis proteica, lo que la hace tanto más indispensable;

el metabolismo lipídico: la metionina interviene en la síntesis de los constituyentes de las lipoproteínas séricas, y por consiguiente, juega un papel en el transporte de los lípidos en la sangre, su utilización y su depósito en los tejidos.

En las aves de corral, la metionina es un aminoácido esencial y debe añadirse a la alimentación.

En las vacas lecheras, constituye un aminoácido limitante con respecto a la producción láctea. Además, la metionina interviene favorablemente en la fertilidad y en la función hepática de las vacas.

Una producción suficiente de leche, y más globalmente, un mejor estado general de las vacas, están por tanto condicionados por un régimen adaptado con metiotina. La producción láctea puede incrementarse incluso aumentando el contenido en metionina del régimen.

Sin embargo, la forma libre de la metionina se degrada rápidamente mediante la flora bacteriana del rumen de las vacas, y sólo una fracción muy débil de la metionina integra la circulación sanguínea.

Para superar este inconveniente, se han elaborado soluciones, sustituyendo la metionina por una metionina protegida, químicamente o por revestimiento, o por una metionina modificada, que presenta una interesante biodisponibilidad sanguínea en metionina. Así, se conoce especialmente una metionina protegida, la Smartamina®, fabricada y comercializada por el solicitante, y dos análogos de la metionina, el ácido 2hidroxi-4-metiltiobutírico (HMB) y el éster isopropílico de HMB, poco afectados por una degradación al nivel del rumen.

Los autores de la presente invención han descubierto que el ácido 2-oxo-4metiltiobutírico (KMB) constituye un análogo de sustitución ventajoso de la metionina, que presenta una biodisponibilidad elevada, siendo dicho análogo susceptible de ser obtenido por una vía sintética simple, que se puede llevar a cabo a escala industrial.

Según K. Mosbach et al., Enzyme and Microbial Technology, 1982, 4, nº 6, 409413, y K.J. Clemetson et al., Toxicon, (2002), 40, 659-665, el acido 2-oxo-4-metiltiobutírico se prepara, a escala de laboratorio, por una vía de síntesis enzimática. Esta síntesis no es, sin embargo, adaptable a la producción industrial de dicho ácido, debido a inconvenientes inherentes a los procedimientos de fermentación, como la complejidad de las infrastructuras necesarias para su realización, los riesgos de contaminación microbiológica, la duración elevada de las reacciones y las pérdidas de rendimiento imputables a la enantioselectividad del microorganismo seleccionado (H. Simon et al., Tetrahedron (1990), 47, nº 43, (9019-9034).

H. Rapoport, J. Label. Compds. Radiopharm. (1994), Vol 36, nº 5, págs 431-437, describe la síntesis del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico en seis etapas a partir del cloruro etil oxililo. En esta síntesis, el metilmercaptano se añade al etil-4-cloro-3-oxo-3-butenoato, antes o después de su hidrogenación.

Los autores han elaborado un procedimiento de preparación del ácido citado 15 anteriormente en dos etapas y en condiciones determinadas, que permiten limitar el tiempo de reacción y mejorar además la selectividad de reacción.

Así, un primer objeto de la invención es un procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico que responde a la fórmula (l): 20

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo carboxílico, y sus sales, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

se lleva a cabo la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (i) siguiente:

**(Ver fórmula)**

y se condensa selectivamente el metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3enoico (lll), según el esquema de reacción (ii) siguiente:

**(Ver fórmula)**

Este procedimiento permite asimismo preparar derivados del ácido 2-oxo-4metiltiobutírico y las sales de estos derivados, respondiendo dichos derivados a la fórmula

(l) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo seleccionado de entre COOR', CONH2, CONHR',

CONR'R'', en la que R' y R'' se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el

grupo de los radicales alquilos lineales, como por ejemplo, los radicales metilo, etilo, npropilo, n-butilo y n-pentilo, de los radicales alquilos ramificados, como por ejemplo, los radicales isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo e isohexilo, teniendo dichos radicales alquilos de 1 a 12 átomos de carbono, y de los radicales cicloalquilos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono, procedimiento según el cual se completa la preparación del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (l) anterior, con una etapa de esterificación o de amidificación, que el experto en la materia puede llevar a cabo recurriendo a estos conocimientos generales.

Según la invención, por sales del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y de sus derivados, se entienden las sales como las de calcio, de sodio, de magnesio, de manganeso, de zinc. 20

Se exponen a continuación unas variantes y puestas en práctica preferidas del

procedimiento de la invención, y, en el marco de la presente invención sus características

pueden considerarse solas o en combinación.

25 Para la etapa de oxidación catalítica del but-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxo-but-3enoico (lll), el catalizador presenta ventajosamente las siguientes características: dicho catalizador comprende por lo menos un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino, el rutenio, el iridio, el rodio y sus mezclas.

30 El catalizador a base de metales nobles comprende por lo menos un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo, el antimonio, el estaño, el niobio, el teluro, el indio, el galio, el zinc, el cobre, el níquel, el cobalto, el oro, la plata, el tungsteno, el molibdeno, el renio, el vanadio, el cromo, el manganeso, el hierro y sus mezclas.

35 El contenido de metal o de los metales nobles está comprendido entre el 0,1 y el 10% en peso, con respecto al soporte catalítico, y preferentemente, está comprendido entre 0,5 y 5% en peso.

El catalizador comprende además un soporte inerte seleccionado de entre la 40 alúmina, la sílice, los carbones activos, el grafito, el óxido de titanio, el zirconio, el carburo de silicio, los óxidos mixtos a base de zirconio y de cerio, el negro de acetileno.

El contenido en promotor está comprendido entre 0,005 y 500%, preferentemente entre 0,005 y 100%, en peso del peso del metal o de los metales nobles, y/o puede 45 alcanzar 10% en peso del peso del catalizador. El depósito del promotor en el catalizador a base de metales nobles se lleva a cabo ventajosamente mediante impregnación de este

promotor sobre el soporte catalítico.

Un catalizador preferido comprende un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino y sus mezclas, un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo y sus mezclas y un soporte seleccionado de entre el carbono activo y el grafito.

Las condiciones de la reacción de oxidación son ventajosamente las siguientes: se lleva a cabo en medio alcalino o neutro, a un pH que se conserva entre 4 y 11, comprendido preferentemente entre 5,5 y 7,5. A este efecto, se añade un agente alcalino seleccionado de entre el hidróxido de calcio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el hidróxido de magnesio, el amoníaco, el carbonato de sodio, el carbonato de zinc, el carbonato de manganeso y sus mezclas. Se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 10 y 95ºC, preferentemente entre 20 y 95ºC, y mejor todavía entre 25 y 70ºC; la duración de la oxidación está comprendida generalmente entre 20 minutos y 15 horas....

Reivindicaciones

1. Procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y sus sales, respondiendo dicho ácido a la fórmula (l):

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo carboxílico, y sus sales, estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

realizar la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxobut-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (i) siguiente:

**(Ver fórmula)**

y considerar selectivamente el metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (ii) siguiente:

**(Ver fórmula)**

2. Procedimiento para preparar un compuesto que responde a la fórmula (l):

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo seleccionado de entre COOR', CONH2, CONHR',

CONR'R'', en la que R' y R'' se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el

grupo de los radicales alquilos lineales o ramificados, que tienen de 1 a 12 átomos de

30 carbono, y de los radicales cicloalquilos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono,

caracterizado porque se obtiene el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (l) según el

procedimiento definido en la reivindicación 1, y después se efectúa una etapa de esterificación o de amidificación.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el catalizador comprende por lo menos un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino, el rutenio, el iridio, el rodio y sus mezclas.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador comprende por lo menos un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo, el antimonio, el estaño, el niobio, el teluro, el indio, el galio, el zinc, el cobre, el níquel, el cobalto, el oro, la plata, el tungsteno, el molibdeno, el renio, el vanadio, el cromo, el manganeso, el hierro y sus mezclas.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque el catalizador comprende un soporte inerte seleccionado de entre la alúmina, la sílice, los carbonos activos, el grafito, el óxido de titanio, el zirconio, el carburo de silicio, los óxidos mixtos a base de zirconio y de cerio, y el negro de acetileno.

6. Procedimiento según las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque el promotor se deposita sobre el soporte mediante impregnación.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el catalizador comprende un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino y sus mezclas, un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo y sus mezclas y un soporte seleccionado de entre el carbón activo y el grafito.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque el contenido del metal o de los metales nobles está comprendido entre 0,1 y 10% en peso con relación al soporte catalítico, y preferentemente, está comprendido entre 0,5 y 5% en peso.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque el contenido del promotor está comprendido entre 0,005 y 500%, preferentemente entre 0,005 y 100% en peso del peso del metal o de los metales nobles.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque el contenido del promotor puede alcanzar 10% en peso del peso del catalizador.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo la oxidación en medio neutro o alcalino, a un pH mantenido entre 4

y 11, preferentemente entre 5,5 y 7,5.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se añade un agente alcalino seleccionado de entre el hidróxido de calcio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el hidróxido de magnesio, el amoníaco, el carbonato de sodio, el carbonato de zinc, el carbonato de manganeso y sus mezclas.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se lleva a cabo el cebado de la oxidación mediante la adición de un barrido de un gas que contiene oxígeno, tal como aire.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la oxidación se lleva acabo a una temperatura comprendida entre 10 y 95ºC, preferentemente entre 20 y 95ºC, incluso entre 25 y 70°C.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la oxidación se desarrolla durante un período comprendido entre 20 minutos y 15 horas.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque para condensar el mertilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico, se utiliza el metilmercaptano en forma gaseosa o en forma líquida.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque la condensación se lleva a cabo en presencia de un catalizador básico.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el catalizador se selecciona de entre las aminas alifáticas tales como la metilamina, la etilamina, la propilamina, la butilamina, la pentilamina, la hexilamina, la heptilamina y la octilamina, las aminas aromáticas como la anilina, la piridina, la hexametilentetramina, la trietilamina, la diisopropiletilamina, diazabiciclo [2,2,2]octano, la N,N-dimetilbencilamina, la Nmetildifenilamina, la N-etil-3,3'-difenildipropilamina, una N-alquilmorfolina tal como la Nmetilmorfolina, o bien el Tritón B.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador es una N-alquilmorfolina tal como la N-metilmorfolina, combinada con un ácido orgánico seleccionado de entre el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propanoico y el ácido butanoico.

20. Procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), caracterizado

- 23 porque se lleva a cabo la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 5 --