La presente invención se refiere a la resolución enzimática de derivados de trans-ciclopentano-1,

2-diaminas para la obtención de compuestos enantioméricamente puros o enriquecidos, a un método para la preparación de los materiales de partida de dicho procedimiento, a los productos de dicho procedimiento y a su transformación en productos de interés comercial

Síntesis enzimática de derivados enantioméricamente enriquecidos de trans-ciclopentano-1,2-diaminas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la resolución enzimática de derivados de trans-ciclopentano-1,2-diaminas para la obtención de compuestos enantioméricamente puros o enriquecidos, a un método para la preparación de los materiales de partida de dicho procedimiento, a los productos de dicho procedimiento y a su transformación en productos de interés comercial.

Estado de la técnica

La función 1,2-diamino se encuentra presente en la estructura de una gran variedad de productos naturales tales como la biotina (vitamina H), el alcaloide eslaframina o el balanol, inhibidor de la proteína quinasa C. Además, las propiedades terapéuticas de numerosas 1,2-diaminas sintéticas ópticamente activas se han explotado en diversas áreas de la química médica. Por otra parte, las diaminas vecinales son también compuestos de gran interés en química de coordinación y en catálisis asimétrica actuando como ligandos y auxiliares quirales, agentes de resolución y precursores de receptores.

La trans-ciclohexano-1,2-diamina es quizás la diamina que históricamente más se ha utilizado para la síntesis de receptores y ligandos. Así, ha contribuido decisivamente al espectacular desarrollo experimentado por la catálisis asimétrica en la última década, siendo la base estructural de algunos de los ligandos más conocidos tales como los ligandos salen o el ligando de Trost (Chem. Rev. 1997, 97, 3161). En su favor, sin duda, ha jugado el hecho de que esta diamina se comercializa en forma enantioméricamente pura, puesto que es un subproducto en la industria del nylon y se cristaliza fácilmente con ácido tartárico en estado diastereo- y enantioméricamente puro.

Por el contrario, las aplicaciones de su homóloga trans-ciclopentano-1,2-diamina ópticamente activa permanecen prácticamente inexploradas debido a la complejidad e ineficacia de las síntesis descritas. Además, en este caso, la cristalización clásica con ácidos ópticamente activos falla y la diamina enantiopura se obtiene únicamente después de varios ciclos de recristalización y con muy bajo rendimiento. Recientemente, se han descrito ácidos nucleicos peptídicos (ANP) incorporando la unidad trans-ciclopentano-1,2-diamina que muestran excelentes propiedades para la detección selectiva de secuencias de ADN y ARN (J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15067). Además, existen evidencias teóricas acerca del gran potencial de esta diamina como ligando quiral en catálisis asimétrica (Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4289).

Las estrategias sintéticas descritas en la bibliografía para la preparación de la trans-ciclopentano-1,2-diamina racémica, son escasas y, en general, requieren procedimientos tediosos, condiciones de reacción drásticas y manipulación de intermedios peligrosos. Por ejemplo, la síntesis pionera, descrita en la publicación Z. Anorg. Chem., 1928, 175, 161, implicaba la difícil reducción de la dioxima de la ciclopentano-1,2-diona en la última etapa. Además, como se constataría anos más tarde, el producto resultante era una mezcla de isómeros cis/trans. Posteriormente se llevaron a cabo diversas modificaciones sobre la síntesis original, aunque el proceso continuó siendo poco práctico [(1) J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1199; (2) J. Inorg. Nucl. Chem., 1971, 33, 3463].

Varios anos más tarde WO 9717356 describe una síntesis de tres etapas partiendo del trans-ciclopentano-1,2-diol (Figura 1). Así, se obtiene la trans-ciclopentano- 1,2-diamina racémica de forma sencilla aunque conlleva la hidrogenación de una diazida explosiva.

Respecto a la trans-ciclopentano-1,2-diamina en forma enantioméricamente pura, los antecedentes recogidos en la bibliografía son aún más escasos.

Se ha descrito en Org. Lett. 2002, 4, 3627 la resolución cinética secuencial de la trans-ciclopentano-1,2-diamina racémica para obtener sus enantiómeros mediante una doble reacción de aminólisis con malonato de dimetilo catalizada por la lipasa B de Candida antarctica. La enantioselectividad del proceso es muy buena aunque el método adolece de la necesidad de preparar y manipular previamente la diamina racémica libre, la cual es extremadamente inestable y se oxida incluso bajo atmósfera inerte. Posteriormente, se ha llevado a cabo la resolución enzimática de varias diaminas precursoras de la trans-ciclopentano-1,2-diamina en las que uno de los grupos amino primario está enmascarado como amina terciaria con diversos grupos protectores. Por ejemplo, en J. Org. Chem. 2007, 72, 1309 se describe la resolución de derivados de la trans-ciclopentano-1,2-diamina en el que uno de los grupos amino está enmascarado en forma de diversas aminas terciarias.

En Tetrahedron: Asymm. 2008, 19, 751-755 se describe un procedimiento similar, pero en donde uno de los grupos amino está enmascarado como grupo dialilamino.

Recientemente se ha publicado (J. Org. Chem. 2006, 71, 8655) la resolución del racémico del (pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato de terc-butilo mediante cristalización fraccionada con ácido 10-canforsulfónico ópticamente activo. Previamente se prepara el (pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato de tert-butilo en cuatro etapas con un rendimiento de 64% y, a continuación, se obtiene el compuesto enantiopuro con un rendimiento de 51% únicamente tras varios ciclos de recristalización.

Teniendo en cuenta que los componentes de una mezcla racémica pueden producir efectos biológicos muy distintos, existe la necesidad de acceder a la trans-ciclopentano-1,2-diamina y sus derivados, en especial para acceder a derivados monosustituídos, en forma enantiopura o enantioméricamente enriquecidas.

Por tanto, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento de obtención de la trans-ciclopentano-1,2-diamina enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida, que supere los problemas anteriormente descritos y permita una obtención eficiente de la misma y sus derivados.

Breve descripción de la invención

Sorprendentemente, los inventores han encontrado que la resolución en presencia de hidrolasas de carbamatos de la trans-ciclopentano-1,2-diamina proporciona un método eficiente para la obtención de los correspondientes enantiómeros con alto exceso enantiomérico, y la subsiguiente transformación de los mismos en compuestos de interés comercial, procedimientos que constituyen aspectos de la presente invención tal y como se detalla a continua-ción.

Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto la presente solicitud se refiere a un procedimiento para la obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,

donde

quad

 

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Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,

donde

quadR¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido; quadR² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo y fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes idénticos o distintos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C₁-C₄, alcoxilo C₁-C₄, fenilo y fenoxilo; quadn representa los números 0, 1, 2 ó 3; e quadY representa un enlace, oxígeno, azufre, o un grupo -NR⁸ en donde R⁸ representa hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

que comprende reaccionar una mezcla que comprende dicho compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales, con un agente acilante en presencia de una hidrolasa.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en terc-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo, iso-butilo, p-metoxibencilo y 9-fluoreniletilo.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en donde -(CH₂)_n-Y-R² representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que adicionalmente comprende separar los compuestos (II) y (I), o sus enantiómeros.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, donde la etapa de separación se realiza mediante extracción ácido-base, recristalización o combinación de ambas.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la hidrolasa es una lipasa.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la hidrolasa es la fracción B de la lipasa Candida antarctica.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la hidrolasa está inmovilizada sobre un soporte.

9. El procedimiento según las reivindicaciones 7 y 8, donde el soporte sobre el que se inmoviliza la lipasa Candida antarctica es una resina epoxiacrilica activada con grupos deca-octilo.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente acilante es un compuesto de fórmula general (VIII)

donde

quadR², Y y n son tal y como se definen en la reivindicación 1; y quadR³ se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido y haloalquilo.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, donde el agente acilante se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo, metoxiacetato de metilo, metoxiacetato de isopropilo, cloroacetato de etilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo, bromoacetato de metilo, acetato de a-metilbencilo, metoxiacetato de a-metilbencilo, cloroacetato de a-metilbencilo y bromoacetato de a-metilbencilo.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la reacción se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, terc-butil-metiléter, di-iso-propiléter, dietil-éter, tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol, 2-metilpropan-2-ol, cloroformo y diclorometano.

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el agente acilante y el disolvente son ambos acetato de etilo.

14. Una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,

donde R¹, R², Y y n son tal y como se definen la reivindicación 1.

15. Mezcla según la reivindicación 14, en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en terc-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo, iso-butilo, p-metoxibencilo y 9-fluoreniletilo.

16. Mezcla según la reivindicación 14 ó 15, en donde -(CH₂)_n-Y-R² representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.

17. Una mezcla según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que es racémica.

18. Un procedimiento para la separación de una mezcla tal y como se define en la reivindicación 14 en sus compuestos enantioméricamente enriquecidos, la cual comprende una extracción ácido-base, una recristalización o una combinación de ambas.

19. Un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o su enantiómero o sales de los mismos

donde R¹, R², Y y n son tal y como se definen la reivindicación 1.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en terc-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo, iso-butilo, p-metoxibencilo y 9-fluoreniletilo.

21. Compuesto según la reivindicación 19 ó 20, en donde -(CH₂)_n-Y-R² representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.

22. Un procedimiento para la obtención de la trans-1,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sales de las mismas que comprende las siguientes etapas:

a) el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13;

b) separar la mezcla obtenida en la etapa anterior en los compuestos (II) y (I) enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros, preferiblemente mediante extracciones ácido/base, recristalización o una combinación de ambos; y

c) escindir el grupo carbamato de dicho compuesto de fórmula (I); y/o escindir secuencial o simultáneamente los grupos -(C=O)-(CH₂)_n-Y-R² y carbamato de dicho compuesto de fórmula (II), preferiblemente mediante hidrólisis ácida o básica.

23. Uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero o sales de los mismos para la obtención de la trans-1,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sales de las mismas.

24. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VI), o su enantiómero, enantioméricamente enriquecidos

en donde

quadR⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo aromático o no aromático sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, COOR, carbonato, -COOH, -COH, -COR, -(C=O)NH₂, -(C=O)NR_aR_b, un grupo sililo, -S(=O)R o una combinación de ellos; y donde R y R^a y R^b se seleccionan independientemente de un grupo alquilo C₁-C₈;

que comprende la preparación de la trans-1,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sus sales, de acuerdo con el procedimiento definido en la reivindicación 22; y la funcionalización de los grupos amino para la introducción de los grupos R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷.

25. Uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o sus enantiómeros o sales de los mismos para la obtención de un compuesto de fórmula (VI) y/o su enantiómero, o sales de los mismos.

26. Una mezcla de los enantiómeros del trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato de bencilo, o sales del mismo.

27. Procedimiento para la preparación de una mezcla racémica de un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales, que comprende eliminar los grupos alilo, preferiblemente en presencia de paladio, de la mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero

donde R¹ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en donde dicha mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero se prepara por carbamoilación de la (pm)-trans-N,N-dialilciclopentano-1,2-diamina en presencia de un agente de carbamoilación.

29. Un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I), sus enantiómeros, o sales de los mismos

donde R¹ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido;

que comprende realizar una reacción de monocarbamoilación en presencia de la trans- 1,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sales de la misma, a una temperatura comprendida entre -30ºC y 50ºC, preferiblemente entre -20 y 40ºC, más preferiblemente entre -10ºC y 30ºC, más preferiblemente entre -10ºC y temperatura ambiente.

30. Un compuesto de fórmula (6), o sus enantiómeros

31. Una mezcla de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero, o sus sales

donde R¹ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido con el proviso de que R¹ no es terc-butilo.

 

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