SALES DE BENZODIAZEPINA DE ACTUACION CORTA Y SUS FORMAS POLIMORFICAS.

Una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I):

Sales de benzodiazepina de actuación corta y sus formas polimórficas.

Esta invención se refiere sales de una bezodiazepina de actuación corta y al uso de las sales como medicamentos, en particular para fines sedantes o hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsivos.

La patente europea nº 1.183.243 describe benzodiazepinas de actuación corta que incluyen un resto éster de ácido carboxílico y son inactivadas mediante esterasas de tejidos no específicos. Está previsto un mecanismo de eliminación independiente de órganos que es característicos de estas benzodiazepinas, proporcionando un perfil farmacodinámico más predecible y reproducible. Los compuestos son adecuados para fines terapéuticos, incluidos fines sedantes-hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivos. Los compuestos son depresores del CNS de actuación corta que son útiles para ser administrados por vía intravenosa en los siguientes ajustes clínicos: sedación pre-operatoria, ansiolisis y para uso amnésico y acontecimientos perioperatorios; seción consciente durante diagnóstico corto, procedimientos operatorios o endoscópicos; como un componente para la inducción y mantenimiento de anestesia general, antes y/o de forma concomitante con la administración de otros agentes anestésicos o analgésicos y sedación ICU.

Uno de los compuestos descritos en el documento EP 1.183.243 (en el Ejemplo Ic-8, página 36) es 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazol[1,2a][1,4]-benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo, como se muestra en la fórmula (I) siguiente):

Mientras la base libre de fórmula (I) es estable cuando se almacena a 5ºC, las muestras almacenadas a 40ºC/75% de humedad relativa (abierto) se observa que entran en delicuescencia, se vuelven de color amarillo a naranja y muestras disminuciones apreciables de contenido con relación al inicial (véase el Ejemplo 1 siguiente).

Se ha encontrado sorprendentemente ahora que el compuesto de fórmula (I) forma sales de mono-esilato altamente cristalinas (ácido etanosulfónico) que son fácilmente aisladas a partir de una gama de disolventes farmacéuticamente aceptables y muestran una buena estsabilidad térmica, baja higroscopicidad y elevada solubilidad acuosa.

Según la invención, se proporciona una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I). Preferentemente, la sal es una sal cristalina. La preparación y caracterización de las formas polimorfas de las sales de esilato se describen en los ejemplos siguientes.

Se proporciona también según la invención un polimorfo cristalino de una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) (en este caso denominado Forma 1 de esilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 6,2, 9,2, 12,3, 15,0, 17,2 o 20,6 grados dos-teta.

Preferentemente, el polimorfo cristalino de la Forma 1 de esilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,2, 9,2, 12,3, 15,0, 17,2 y 20,6 grados dos-teta.

Más preferentemente, el polimorfo cristalino de Forma 1 de esilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos característicos a: 6,17 (19,30), 9,21 (20,50), 12,28 (16,40), 14,97 (23,40), 17,18 (52,80), 20,63 (100,0) [ángulo 2?º (porcentaje de intensidad relativa)].

Preferentemente, el polimorfo cristalino de la Forma 1 de esilato tiene una temperatura de comienzo de fusión por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de 195-205ºC, preferentemente de aproximadamente 201-202ºC.

Se proporciona adicionalmente según la invención un polimorfo cristalino de una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo denominado Forma 2 de esilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 3,6, 6,4, 7,1, 12,3, 14,1 ó 17,1 grados dos-teta.

Preferentemente, el polimorfo cristalino de Forma 2 de esilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 3,6, 6,4, 7,1, 12,3, 14,1 o 17,1 grados dos-teta.

Más preferentemente, el polimorfo cristalino exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a: 3,57 (15.60), 6,42 (21.10), 7,13 (58.30), 12,29 (5.1.50), 14,10 (58.09), 17,13 (68.00) [ángulo 2?º (porcentaje de intensidad relativa)].

Preferentemente, el polimorfo cristalino de Forma 2 de esilato tiene una temperatura de comienzo de fusión por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de 185-195ºC, preferentemente de aproximadamente 190-191ºC.

Una sal preferida es la Forma 1 de esilato basada en la solidez de la formación, rendimiento, pureza y estabilidad química y de la forma sólida.

Según la invención se proporciona también un método para preparar una sal de la invención, que comprende poner en contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico.

También, según la invención se proporciona un método para preparar una sal de laz invención, que comprende poner en contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico en solución para provocar la formación de un precipitado de la sal de esilato, respectivamente. Preferentemente, el método comprende adicionalmente aislar el precipitado.

Preferentemente, la base libre se disuelve en tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, diclorometano (DCM), acetato de isopropilo, formiato de etilo, metanol o acetona. Más preferentemente, la base libre se disuelve en tolueno o acetato de etilo. Preferentemente, el ácido etano-sulfónico se disuelve en etanol.

La Forma 1 de esilato puede ser preparada poniendo en contacto una solución de una base libre de un compuesto de fórmula (I) en tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, DCM, acetona, acetato de isopropilo, formiato de etilo o m eanol con una solución de ácido etano-sulfónico en etanol para provocar la formación de un precipitado de la sal.

Se proporciona también según la invención una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser obtenida mediante el método anterior.

La Forma 2 de la sal de esilato puede ser preparada poniendo en suspensión la Forma 1 de esilato en DCM o DCM acuoso (preferentemente DCM acuoso al s,5%) a una temperatura por encima de la temperatura ambiente (preferentemente 60ºC) para formar una solución y evaporar la solución hasta sequedad.

Se proporciona también según la invención una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser obtenida mediante el método anterior.

Pueden ser preparadas también sales de la invención cristalizando un compuesto de esilato de fórmula (I) en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolvente/anti-disolvente o disolvente/co-disolvente. La solución o mezcla puede ser enfriada y/o evaporada para conseguir la cristalización, si es apropiado.

La Forma 1 de esilato puede ser cristalizada en etanol o en tolueno/etanol, acetato de etilo/etanol, MtBE/etanol, DCM/etanol, acetona/etanol, acetato de isopropilo/etanol, formiato d etilo/etanol, metanol/etanol o etanol/agua.

La Forma 2 de esilato puede ser cristalizada en una solución de la Forma 1 de esilato en DCM o DCM acuoso (preferentemente, la Forma 1 de esilato se disuelve en un disolvente caliente, adecuadamente a aproximadamente 60ºC).

Según la invención, se proporciona también una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser obtenido mediante cualquiera de los métodos anteriores.

Los métodos para preparar las sales de la invención se describen más en detalle en los Ejemplos posteriores.

Una sal de la invención puede ser usada como un medicamento, en particular para fines sedantes o hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsivos.

Aunque es posible que una sal de la invención sea administrada en forma de un producto químico activo puro, preferentemente es proporcionada con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la forma de una composición farmacéutica. El vehículo, excipiente o diluyente, naturalmente, debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor.

Consecuentemente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica...

1. Una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I):

2. Una sal según la reivindicación 1, que es una sal cristalina.

3. Una sal de esilato según la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 6,2, 9,2, 12,3, 15,0, 17,2 y 20,6 grados dos-teta.

4. Una sal de esilato según la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 3,6, 6,4, 7,1, 12,3, 14,1 y 17,1 grados dos-teta.

5. Una composición farmacéutica, que comprende una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para ser usada como un medicamento.

7. Uso de una cantidad sedante o hipnótica de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para producir sedación o hipnosis en un sujeto.

8. Uso de una cantidad ansiolítica de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para producir ansiolisis en un sujeto.

9. Uso de una cantidad relajante muscular de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para producir relajación muscular en un sujeto.

10. Uso de una cantidad anticonvulsiva de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para tratar convulsiones en un sujeto.

11. Un método para preparar una sal según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico.

12. Un método según la reivindicación 11, que comprende poner en contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico en solución para provocar la formación de un precipitado de la sal de esilato.

13. Un método según la reivindicación 12, que comprende adicionalmente aislar el precipitado.

14. Un método según la reivindicación 12 ó 13, en el que la base libre es disuelta en tolueno o acetato de etilo.

15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el ácido etano-sulfónico es disuelto en etanol.

16. Un método según la reivindicación 12 para preparar una sal según la reivindicación 3, que comprende poner en contacto una solución de una base libre de un compuesto de fórmula (I) en tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, DCM, acetona, acetato de isopropilo, formiato de etilo o metanol con una solución de ácido etano-sulfónico en etanol, para provocar la formación de un precipitado de la sal.

17. Un método según la reivindicación 12 para preparar una sal según la reivindicación 4, que comprende poner en suspensión una sal según la reivindicación 3 en DCM, o DCM acuoso, a una temperatura por encima de la temperatura ambiente para formar una solución y evaporar la solución hasta sequedad.

18. Un método para preparar una sal según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende cristalizar un compuesto de esilato de fórmula (I) en un disolvente o en un disolvente/anti-disolvente o una mezcla de disolvente-co-disolvente.

19. Una sal de esilato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para ser usada en la producción de sedación o hipnosis o ansiolisis, en la inducción de relación muscular o para el tratamiento de convulsiones en un sujeto, en que es administrada una cantidad sedante o hipnótica eficaz de dicha sal al sujeto.