Una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina

Sal de acetil L-carnitina con un ácido dicarboxílico orgánico y procedimiento de preparación.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a fumarato del ácido acetil L-carnitina, en lo sucesivo abreviado ALCFH, como sustancia novedosa, sólida, cristalina y no higroscópica, a un procedimiento para prepararlo y a las composiciones que comprenden dicha sustancia como principio activo.

Para entender de forma precisa la presente invención, debería hacerse una clara distinción entre la fórmula

de fumarato del ácido acetil L-carnitina y el compuesto o sustancia iónicos compuestos por fumarato y los iones 2-(acetiloxi)-3-carboxi-N,N,N-trimetil-1-propanaminio.

Como es sabido, las diferentes disposiciones espaciales de los mismos aniones y cationes constituyentes pueden dar lugar a sustancias iónicas que muestren conjuntos de características fisicoquímicas totalmente diferentes, aunque estas sustancias estén representadas por la misma fórmula. Dichas sustancias, por lo tanto, pueden diferir en las propiedades típicas del estado cristalino sólido, como por ejemplo punto de fusión, calor de fusión específico, sistema cristalino, etc. así como en las propiedades particularmente relevantes a su aplicabilidad industrial, como por ejemplo fluencia (cuando aparecen en forma de polvo o gránulos), falta de higroscopicidad, vida útil en depósito y similares.

Por "sustancia cristalina sólida" en el presente documento se quiere decir el ALCFH de la presente invención, es decir, la sustancia en forma de sólido cristalino (estos términos tienen el significado que actualmente se les concede en la terminología técnica y científica), que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.

Por "sustancia no higroscópica" en el presente documento se quiere decir una sustancia que muestra la capacidad que posee el ALCFH de la presente invención, de resistir una humedad relativa de al menos 60%, a 25ºC, durante 24 horas, cuando aparece en forma de polvo o gránulos, sin dar lugar a fenómenos adversos de coagulación, aglomeración o incluso delicuescencia que provocaría la pérdida de su fluencia.

Por "higroscópica" en el presente documento se quiere decir la molesta propiedad que muestra la mayoría de las sales de L-carnitina y alcanoil L-carnitina (en particular sus "sales internas") de sufrir, cuando aparecen en forma de polvos o gránulos, una alteración significativa en su fluencia debido a coagulación, aglomeración o incluso delicuescencia, tras la exposición a un entorno con humedad relativa inferior a 50-60%, a 25ºC, durante 24 horas.

Los problemas de almacenaje y procesamiento que supone la alta higroscopicidad de las sales internas de L-carnitina y alcanoil L-carnitina (entre las que se encuentra la sal interna de acetil L-carnitina) se conocen desde hace mucho tiempo. Esta alta higroscopicidad hace que la fabricación y el almacenaje de las formas de presentación sólidas para administración oral sea particularmente problemática.

Sin embargo, las formas de administración como por ejemplo comprimidos y cápsulas representan las formas de presentación preferidas porque facilitan particularmente que los usuarios puedan tomar el compuesto activo y cumplir las pautas de dosificación óptimas.

El problema de la higroscopicidad de las sales internas de L-carnitina y alcanoil L-carnitina se ha resuelto convirtiendo estas sales internas en sales de ácidos farmacológicamente aceptables, suponiendo que dichas sales mantienen las mismas actividades terapéuticas y nutricionales de las sales internas y no muestran efectos tóxicos ni efectos secundarios indeseados.

El descubrimiento de los ácidos farmacológicamente aceptables que poseen la capacidad de convertir dichas carnitinas en sales estables y no higroscópicas se realiza de forma puramente empírica, dado que no se conocen supuestos teóricos para su selección.

Aunque actualmente existen un gran corpus de bibliografía, en particular patentes, que describe la producción de sales de carnitina que se reivindica son estables y no higroscópicas, realmente hasta la fecha sólo se han desarrollado a escala industrial y se han comercializado fumarato del ácido L-carnitina (documento US 4.602.039 Sigma-Tau), L-(+)-tartrato de L-carnitina (documento US 5.703.376 Lonza) y, más recientemente, galactarato de acetil L-carnitina (documento US 5.952.379 Sigma-Tau).

La patente de Estados Unidos 4.602.039 desvela una clase de sales no higroscópicas de L-carnitina y acetil, propionil y butiril L-carnitina en las que los restos aniónicos son los anones de ácidos farmacológicamente aceptables, entre los que se cita el fumarato.

El anión fumarato muestra ventajas notables con respecto a los aniones de otros ácidos farmacológicamente aceptables en tanto en cuanto es un intermedio del ciclo de Krebs y, por lo tanto, es una sustancia natural presente fisiológicamente en el cuerpo humano, al igual que L-carnitina y acetil L-carnitina.

Se ha demostrado la capacidad del fumarato de ayudar al metabolismo del miocardio isquémico al mejorar la producción de ATP así como su eficacia en la eliminación de radicales libres.

La patente mencionada anteriormente describe, entre otros, fumarato del ácido L-carnitina y su preparación (véase el Ejemplo 8). Como se ha indicado anteriormente, el fumarato del ácido L-carnitina muestra una excelente vida útil en depósito, no es higroscópico y en consecuencia tiene se ha comercializado desde hace mucho tiempo.

La patente de Estados Unidos 4.602.039 también pretende "desvelar" la preparación de fumarato del ácido acetil L-carnitina (véase el Ejemplo 6) que se obtendría en forma de un sólido no higroscópico con un punto de fusión de 159-161ºC.

En realidad, ni reproduciendo de forma repetida y exacta los procedimientos de preparación que se describen en el anteriormente mencionado Ejemplo 6 ni aplicando a la preparación del fumarato del ácido acetil L-carnitina el procedimiento que se enseña en términos generales en la columna 2, líneas 18-19 de la patente, ni modificando las condiciones de operación y la selección de disolventes como se describe en ese documento e interpretado a la luz de la actual experiencia de un experto medio en síntesis orgánica, ha sido nunca posible llegar al anteriormente mencionado compuesto en forma de una sustancia sólida, cristalina y no higroscópica.

Por el contrario, el producto de reacción así obtenido se presenta en forma de un fluido pegajoso y espeso o en forma de una capa de consistencia vítrea que se pega con fuerza a las paredes del recipiente de reacción del que es casi imposible sacarlo. La sustancia así obtenida no se solidifica ni es posible determinar su punto de fusión.

En conclusión, esta sustancia no es un producto que pueda emplearse industrialmente para ningún fin, en particular para ninguno de los fines prácticos (mayor vida útil en depósito en entornos no deshumidificados, fluencia durable cuando está en forma de polvo o gránulos, etc.) cuyo logro justifica la conversión de las diversas sales internas de carnitina en sales farmacológicamente aceptables.

Sumario de la invención

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar ALCFH en forma de una sustancia sólida, cristalina y no higroscópica y un procedimiento para prepararlo.

Dado que las enseñanzas de la patente de Estados Unidos 4.602.039 no permite obtener dicha sustancia, la sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC de la presente invención claramente, es una sustancia novedosa.

El procedimiento de la presente invención comprende las siguientes etapas:

(a) preparar una siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina

1. Una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina.

2. Una composición que comprende:

(i) una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina; y opcionalmente

(ii) un excipiente farmacológicamente aceptable.

3. Un procedimiento para preparar una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105ºC-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina, que comprende las siguientes etapas:

(a) preparar una siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina

(b) preparar una solución de cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;

(c) sembrar la solución de la etapa (b) con la cantidad mínima de la siembra de cristalización de la etapa (a) necesaria para obtener un precipitado;

(d) aislar el precipitado de etapa (c) eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío, obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el alcanol inferior se selecciona a partir del grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y soluciones acuosas de los mismos.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que alcanol inferior es etanol absoluto o etanol al 95%-96% v/v.

6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el agente de precipitación de la etapa (a.2) se selecciona a partir del grupo constituido por fumarato del ácido L-carnitina, los cloruros, carbonatos y sulfatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, sílice y alumbre.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos se seleccionan a partir del grupo constituido por sodio, potasio, magnesio y calcio.

8. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la cantidad mínima del agente de precipitación de la etapa (a.2) y la siembra de cristalización de la etapa (c) es aproximadamente 0,01-0,5% en peso de la cantidad de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico.

9. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que en la etapa (c) la solución sembrada se enfría por debajo de la temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente 0ºC-10ºC.

10. Un procedimiento para preparar una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105ºC-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina, que comprende las siguientes etapas:

(i) preparar una solución de cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;

(ii) sembrar la solución de la etapa (i) con la cantidad mínima de una siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina necesaria para obtener un precipitado; y

(iii) aislar el precipitado de etapa (ii) eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío, obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.