REDUCCION DE LA 5-(ARIL-DIAZENIL)-4,6-DIHALO-PIRIMIDINA.

Método de síntesis de un compuesto de fórmula I,

Reducción de las 5-(aril-diazenil)-4,6-dihalo-pirimidina.

La presente invención se relaciona con el campo de hidrogenación catalítica. Se diseña un método para la hidrogenación de arilazo-pirimidinas para producir las correspondientes amino-pirimidinas.

Furst et al., (1957) J. Am. Soc. 79:5492, describió la reducción exitosa y conveniente de los compuestos bisaril-azo a los correspondientes compuestos hidrazo, mediante la hidrazina en la presencia de Raney Ni. Sin embargo, otra división reductora a la amina aromática, primaria se encontró difícil de lograr, siendo fuertemente influenciada por los efectos del sustituyente electrónico y además sometida a la observación irritante e inconveniente de necesitar particularmente una mezcla de reacción diluida. Lo último se puede justificar por el hecho que las condiciones de la reacción de Furst no ha demostrado ser una reacción de hidrogenación de transferencia pero que el catalizador metálico solamente generó el reactivo de reducción directa, diimida, in situ a partir de la hidrazina por medio de una reacción de desproporción como se evidencia por la generación de cantidades considerables de amoníaco durante la reacción (Ioffe et al., 1969 J. Org. Chem. USSR 5, 1683). El catalizador no permitió la transferencia del híbrido aquí.

WO 05/095358 describe a un proceso en un recipiente para reducir catalíticamente la 4,6-dicloro-5-(4-metilfenil)diazenil-2-(propilsulfanil)pirimidina a 4,6-dicloro-2-(propiltio)-pirimidina-5-amina. La reacción se llevó a cabo en un recipiente de hidrogenación a 3 bares de presión de hidrógeno con un perfil de temperatura bifásica, que inicialmente permite la reducción del correspondiente compuesto hidrazo a una temperatura inferior y convirtiendo este último a una amina a mayor temperatura de hidrogenación solamente. El rendimiento obtenido fue aproximadamente 80%, aparentemente mejorando del WO 01/92263 del mismo aplicante en la misma reacción en virtud del régimen de temperatura. En ambas aplicaciones de patentes, solamente se piensa en el uso de catalizadores de metales nobles tales como catalizadores Pt, Pt/V o Pd.

Como desventaja, solo catalizadores de metales nobles tales como Pd o preferiblemente Pt fueron utilizados, a inusualmente altas cargas del catalizador del 10% (peso/peso). En un proceso a escala industrial, los catalizadores de metales novedosos usualmente necesitan la recuperación y el reciclado pesado del catalizador, cuando se trabajan los caldos de reacción; esto se requiere para un proceso sostenible, dado que los metales brutos de metales nobles se consiguen de una fuente cada vez más escasa. Actualmente, en algunas áreas de tecnología, el suministro de algunos metales raros ya se enfrenta al agotamiento y por lo tanto indisponibilidad del metal en sí. Este desarrollo también ha sido previsto para Pt y Pd. Además, Pd y Pt son particularmente susceptibles a la intoxicación mediante tioésteres y tioles, resultando en el aumento de la velocidad de carga. Por último, dada la naturaleza costosa de los catalizadores metálicos, el rendimiento del proceso catalizado Pt/C espera otras mejoras.

Es objeto de la presente invención idear un método mejorado para realizar la reducción de dicha y estrechamente similar 5-diazenil-pirimidina a la correspondiente 5-aminopirimidina.

Este objeto se resuelve por el método de síntesis de un compuesto de fórmula I,

en donde R1, R2 son, independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo, alquilo, alcoxi o alquiltio, siendo la fracción un alquilo lineal o ramificado y preferiblemente siendo C1-C10, más preferiblemente siendo C1-C4, que comprende las etapas de, en primer lugar, reducción de un compuesto diazenil de fórmula II

en donde R1, R2, R3 se definen como arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4, independientemente, es halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o es alquilo o alcoxi, preferiblemente es alquilo C1-C6 o alcoxi, de manera no catalítica o con una cantidad catalítica de un catalizador orgánico homogéneo, y preferiblemente no-metalorgánico, de manera no catalítica o con apropiadas cantidades catalíticas de un catalizador homogéneo, orgánico, preferiblemente un catalizador orgánico y homogéneo no-metálico, con el correspondiente compuesto hidrazo de fórmula III

y en una segunda etapa, la hidrogenación catalítica de dicho compuesto hidrazo III con un catalizador de Ni heterogéneo con el compuesto de fórmula I.

Los catalizadores de Ni apropiados se conocen en el oficio, por ejemplo, Raney-Ni o Ni borido (níquel reducido NaBH₄, cp. Nakao, Chem. Lett. 997, 1982). Preferiblemente, el catalizador es Raney-Ni como se conoce comúnmente en el oficio: Raney-Ni se prepara por ataque alcalino en aleaciones de Al/Ni ricas en aluminio, extrayendo selectivamente el Al. La extracción base deja detrás un cristalito de Ni, como esponja que tiene un superficie específica alta de por lo general al menos 50 m²/g hasta 150-300 m²/g; debido al modo de preparación, por lo general tal catalizador Raney-Ni comprende alguna cantidad residual variable de Al (también en la forma de óxido), por lo general de menos del 10-20% de Al en peso. Ejemplos de catalizadores del tipo Raney, su composición y preparación se pueden encontrar en US 5,554,573. Preferiblemente, un catalizador Raney-Ni de acuerdo con la presente invención es un polvo, algún catalizador Raney-Ni disponible comercialmente, disponible como gránulos esféricos puede funcionar tan bien. - En el contexto de la presente invención, una hidrogenación catalítica, en el contexto de la presente invención, no se limita a hidrogenación sostenida H2 (g) sino también comprende sistemas de hidrogenación por transferencia comúnmente conocida utilizando un catalizador metálico heterogéneo y un donante hidruro, tal como formato de amonio, ciclohexano o hidruros metálicos tales como CaH₂, por ejemplo. Preferiblemente, la hidrogenación heterogénea catalítica se lleva a cabo con hidrógeno gaseoso como el donante hidruro.

Sorprendentemente y contrario a las expectativas iniciales, se ha encontrado que en principio los catalizadores de hidrogenación de Ni menos activos tales como Raney-Ni permiten la obtención de mejores rendimientos del producto que los métodos del oficio previo, a pesar de una necesidad concomitante de condiciones de reacción más severas cuando se utiliza un catalizador de Ni: es necesario que se apliquen una mayor presión de hidrógeno y tiempos de reacción mucho más largos (de 5 a 20 horas) para la reacción de hidrogenación. Sin embargo el resultado obtenido con el catalizador de Ni fue superior comparado con los catalizadores de Pt del oficio previo. Un catalizador en la comprensión de la presente invención no es sustancialmente consumido por la reacción y solamente sirve para acelerar la velocidad de reacción se utiliza en cantidades subestequiométricas, es decir, se utiliza en una cantidad menor de 0.5 eq., preferiblemente se utiliza en una cantidad menor de 0.2 eq., más preferiblemente se utiliza en una cantidad menor de 0.05 eq. de materia prima.

Más sorprendentemente, el resultado superior del método de la presente invención se encontró inesperadamente que era dependiente de la realización de la primera reducción del compuesto diazenil II con el correspondiente compuesto dihidrazo III de manera no catalítica, es decir sin utilizar un catalizador heterogéneo de Ni metálico, y más preferiblemente también sin utilizar un catalizador metalorgánico, homogéneo. - Cuando se utiliza un catalizador de Ni para la reducción simple y directa del compuesto azo similar a la metodología del oficio anterior, el espectro de los productos secundarios aumenta drásticamente, siendo la reacción del lado sencillo más dominante la deshalogenación reductiva de la base pirimidina. Ningún compromiso satisfactorio se puede encontrar entre la velocidad de conversión no satisfactoria/tiempo de reacción y la cantidad de impurezas formadas durante la reacción. De forma inesperada y de acuerdo con la presente invención, el problema de los productos secundarios formados se puede evitar si a partir del compuesto hidrazo II para la hidrogenación catalítica solamente.

Una variedad de los agentes de reducción...

1. Método de síntesis de un compuesto de fórmula I,

en donde R1, R2 son, independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, alquilo, aralquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un alquilo C1-C10 lineal o ramificado, que comprende las etapas de en primer lugar reducir un compuesto diazenil de fórmula II

en donde R1, R2, R3 se definen como arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4, independientemente, es halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o es alquilo C1-C6 o alcoxi, de manera no catalítica o con una cantidad catalítica de un catalizador no-metálico, orgánico homogéneo con el correspondiente compuesto hidrazo de fórmula III

y en una segunda etapa de hidrogenación catalítica de dicho compuesto hidrazo III con un catalizador de Ni heterogéneo en el compuesto de fórmula I.

2. Método de la reivindicación 1, caracterizado en que el catalizador de Ni heterogéneo es Raney-Níquel.

3. Método de la reivindicación 1, caracterizado en que el agente reductor utilizado para la primera etapa de reducción no es un reactivo metálico o hidruro metálico mezclado.

4. Método de la reivindicación 1, caracterizado en que el agente reductor se selecciona del grupo que consiste de carbodiimidas, Zn, formato, ditionita, Li, mezclas de estos y parejas de redox, apropiadas sustancialmente de manera no catalítica o aleaciones de redox de estos tales como, preferiblemente, zinc-formato, una pareja de sal de zinc-cobre o una pareja de sal de litio-níquel, la última en la presencia de una cantidad catalítica de una arena.

5. Método de la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que la hidrogenación catalítica se dirige a una presión de hidrógeno de al menos 5 bares, preferiblemente de 8-12 bares.

6. Método de la reivindicación 4, caracterizado en que el agente reductor es un ditionita de alcali/hidrogencarbo- nato de alcali y/o zinc/formato de amonio.

7. Método de la reivindicación 6, caracterizado en que la relación molar de la pareja Zn:formato de amonio es una relación 1:1-5 y en donde la relación molar de Zn: educto de fórmula II es 1-1.5:1.

8. Método de la reivindicación 1, caracterizado en que n es 1 y R4 que es para-alquilo C1-C4 o para-alcoxi C1-C4, o n es 0.

9. Método de la reivindicación 1, caracterizado en que n es 0.

10. Método de la reivindicación 1, caracterizado en que R3 es alquiltio C1-C10.

11. Un compuesto de fórmula IV

o de fórmula V

en donde R1, R2 son, independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo, alquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un alquilo C1-C10 lineal o ramificado.

12. Método de síntesis de un compuesto de fórmula I,

en donde R1, R2 son, independientemente, cloro o flúor, y en donde R3 es H, aralquilo, alquilo o es alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un alquilo C1-C10 lineal o ramificado.

que comprende la etapa de hidrogenación catalítica del compuesto hidrazo de fórmula III

con un catalizador de Ni heterogéneo con el compuesto de fórmula I, en donde R1, R2, R3 se definen como arriba, n es 0 a 5 y en donde cada R4, independientemente, es halógeno, preferiblemente es cloro o flúor, o es alquilo o alcoxi.

13. Un compuesto de fórmula II

o de fórmula III

en donde R1, R2 son, independientemente, cloro o flúor, R3 es H, aralquilo, alquilo, alcoxi o alquiltio, siendo la fracción alquilo, un alquilo C1-C10 lineal o ramificado, y R4 es cloro o flúor, con la condición de que, si R3 es alquilo C1-C6, R4 no sea p-cloro u o-cloro.

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado en que R4 está en la posición para- u orto-.

15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 13 y 14, caracterizado en que R1, R2 son cloro.

16. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12, caracterizado en que R1, R2 son cloro.