Producto de combinación oralmente administrable que comprende como compuestos activos succinato de O-desmetilvenlafaxina (DVS) en una formulación de liberación sostenida y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata

Producto de combinación de O-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de moduladores de receptores de estrógenos, y al tratamiento de afecciones asociadas con una baja expresión de estrógenos y/o una baja expresión de los receptores de estrógenos.

La O-desmetilvenlafaxina (ODV), el principal metabolito de venlafaxina, bloquea selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina. Klamerus, K. J. et al., Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite, J. Clip. Pharmacol. 32:716-724(1992). La O-desmetilvenlafaxina, denominada químicamente 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol, se ejemplificó como una sal de fumarato en la patente US nº. 4.535.186. Sin embargo, la sal de fumarato de O-desmetilvenlafaxina tiene características fisicoquímicas y de permeabilidad inadecuadas. La O-desmetilvenlafaxina también se ejemplificó como una base libre en la publicación de patente internacional nº WO 00/32555.

Se ha descrito la forma de succinato de ODV [patente US nº 6.673.838]. La forma monohidratada de succinato de ODV se ha incorporado en un comprimido de hidrogel de liberación prolongada, que reduce los efectos adversos tales como náusea, vómitos, diarrea, y dolor abdominal. Se han descrito formulaciones que describen el uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como la matriz de hidrogel [publicación de patente internacional nº WO 02/064543 A2].

El acetato de bazedoxifeno (sal de ácido acético de 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol), que tiene la fórmula química representada a continuación:

pertenece a la clase de fármacos denominados típicamente como moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM). Consistente con su clasificación, bazedoxifeno demuestra afinidad por receptores de estrógenos (ER) pero muestra efectos estrogénicos selectivos de tejidos. Por ejemplo, el acetato de bazedoxifeno demuestra poca o ninguna estimulación de la respuesta uterina en modelos preclínicos de estimulación uterina. Por el contrario, el acetato de bazedoxifeno demuestra un efecto, similar a agonistas de estrógenos, previniendo la pérdida ósea y reduciendo el colesterol en un modelo de osteopenia en rata ovariectomizada. En una estirpe celular MCF-7 (estirpe celular de cáncer de mama humano), el acetato de bazedoxifeno se comporta como un antagonista de estrógenos. Estos datos demuestran que el acetato de bazedoxifeno es estrogénico sobre el hueso y parámetros lipídicos cardiovasculares, y es antiestrogénico sobre tejido uterino y mamario, y de este modo tiene el potencial para tratar un número de diferentes enfermedades o estados similares a enfermedades en los que está implicado el receptor de estrógenos.

Las patentes US nº 5.998.402 y nº 6.479.535 dan a conocer la preparación de acetato de bazedoxifeno. La preparación sintética de acetato de bazedoxifeno también ha aparecido en la bibliografía general. Véase, por ejemplo, Miller, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. Una descripción adicional de la actividad biológica del fármaco ha aparecido igualmente en la bibliografía general (por ejemplo, Miller, et al., Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). En la publicación de solicitud de patente US nº 2002/0031548 A1 se dan a conocer formulaciones de acetato de bazedoxifeno.

Lo que se necesita son métodos mejorados para tratar afecciones asociadas con una baja expresión de estrógenos y/o una baja expresión de receptores de estrógenos.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un producto de combinación oralmente administrable que comprende, como compuestos activos, succinato de O-desmetilvenlafaxina (DVS) en una formulación de liberación sostenida y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata.

En otro aspecto, la invención proporciona un comprimido o cápsula de múltiples capas en el que cada compuesto activo se encuentra en una capa separada. En una forma de realización, una o ambas capas es una granulación comprimida. En otra forma de realización, una de las capas es una mezcla de dispersión sólida. En aún otra forma de realización, la invención proporciona una cápsula que contiene una multipartícula y una granulación. En una forma de realización adicional, el núcleo está compuesto de un compuesto activo, y se proporciona otro compuesto activo en una capa de revestimiento.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una composición de la invención para preparar un medicamento.

Todavía otros aspectos y ventajas de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona productos de combinación oralmente administrables útiles para tratar estados mórbidos o síndromes asociados con una deficiencia de estrógeno o un exceso de estrógeno, así como en la preparación de medicamentos útiles para ellos. Las composiciones de la invención también son útiles en los métodos de tratamiento para enfermedades o trastornos que resultan de la proliferación o desarrollo, acciones o crecimiento anormales de tejidos endometriales o similares a endometriales, así como en la preparación de medicamentos útiles para ellos.

La combinación de la invención utiliza como ingredientes activos, como mínimo, succinato de O-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, los ingredientes activos se formulan en un producto de combinación de una única dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula, o comprimido oblongo.

Como se usa aquí, O-desmetilvenlafaxina u ODV se refiere a 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol. Se han descrito varias sales farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo, por ejemplo, su sal de fumarato [patente US nº 4.535.186], la forma de sal de succinato de ODV [patente US nº 6.673.838], entre otras. La ODV también se ejemplifica como una base libre en la publicación de patente internacional nº WO 00/32555.

La sal de succinato de ODV (DVS o succinato de desvenlafaxina) se puede preparar como se describe en la patente US nº 6.673.838.

Como se usa aquí, acetato de bazedoxifeno se refiere a la sal de ácido acético de 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol. Las patentes US nº 5.998.402 y nº 6.479.535 dan a conocer la preparación de bazedoxifeno y sus sales. También ha aparecido en la bibliografía general la preparación sintética de acetato de bazedoxifeno (BZA). Véase, por ejemplo, Miller, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. Como alternativa, el experto en la materia puede sustituir el BZA descrito en los ejemplos aquí por otras sales de bazedoxifeno.

Las expresiones sales farmacéuticamente aceptables y sal farmacéuticamente aceptable se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables similarmente conocidos.

En un aspecto, la invención proporciona un producto oralmente administrable que contiene los dos ingredientes activos. El producto se diseña para que contenga bazedoxifeno en una formulación de liberación inmediata y O-desmetilvenlafaxina en una formulación de liberación lenta.

Estos dos ingredientes activos se pueden formular separadamente, pero en la misma forma; por ejemplo, cada uno puede estar en una granulación. Como alternativa, el producto puede contener los compuestos activos en diferentes formas, por ejemplo, una granulación y una micropartícula, una granulación y una mezcla de dispersión sólida, una micropartícula y una mezcla de dispersión sólida, o en otras formas según se puedan desear.

En una forma de realización, el comprimido es un comprimido de múltiples capas, en...

1. Producto de combinación oralmente administrable que comprende como compuestos activos succinato de O-desmetilvenlafaxina (DVS) en una formulación de liberación sostenida y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata.

2. Producto según la reivindicación 1, en el que el producto comprende acetato de bazedoxifeno.

3. Producto según las reivindicaciones 1 ó 2, que es un comprimido.

4. Producto según la reivindicación 3, en el que el comprimido es un comprimido de múltiples capas, en el que los compuestos activos están situados en capas separadas.

5. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bazedoxifeno se proporciona en una capa de revestimiento sobre un núcleo de succinato de O-desmetilvenlafaxina.

6. Producto según la reivindicación 5, en el que el bazedoxifeno comprende aproximadamente 20 mg del producto.

7. Producto según las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende una cápsula.

8. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende 10 mg a 500 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina, basado en la cantidad de base libre de O-desmetilvenlafaxina.

9. Producto según la reivindicación 8, que comprende 150 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina, basado en la cantidad de base libre de O-desmetilvenlafaxina.

10. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 mg a 100 mg.

11. Comprimido que comprende una primera capa de liberación sostenida que comprende succinato de O-desmetilvenlafaxina, hipomelosa, celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio, y una segunda capa de liberación inmediata que comprende bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Comprimido según la reivindicación 11, en el que la segunda capa comprende acetato de bazedoxifeno, lactosa, celulosa microcristalina, y almidón.

13. Comprimido según las reivindicaciones 11 ó 12, en el que la primera capa comprende una granulación de 10 mg a 500 mg de succinato de O-desmetilvenlafaxina que comprende:

45-55% en peso de succinato de O-desmetilvenlafaxina;
35-45% en peso de hipomelosa;
3-4% en peso de celulosa microcristalina;
4-5% en peso de talco; y
1-2% en peso de estearato de magnesio.

14. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el succinato de O-desmetilvenlafaxina es de aproximadamente 50%, y la hipomelosa es de aproximadamente 40% en peso.

15. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que la segunda capa comprende una granulación de 5 mg a 100 mg de acetato de bazedoxifeno que comprende:

10% en peso de acetato de bazedoxifeno;
30-35% en peso de lactosa;
25-30% en peso de celulosa microcristalina;
12-16% en peso de almidón pregelatinizado;
1-2% en peso de laurilsulfato de sodio;
5-8% en peso de glicolato de almidón sódico;
1-2% en peso de ácido ascórbico;
< 1% en peso de dióxido de silicio; y
< 1% en peso de estearato de magnesio.

16. Comprimido según la reivindicación 15, en el que la segunda capa comprende una granulación de 40 mg de acetato de bazedoxifeno.

17. Comprimido según la reivindicación 11, en el que la segunda capa comprende una mezcla de dispersión sólida que tiene una cantidad de bazedoxifeno o una sal del mismo equivalente a 5 mg a 100 mg de bazedoxifeno.

18. Comprimido según la reivindicación 17, en el que el bazedoxifeno o sal del mismo es una mezcla de dispersión sólida de 20 mg.

19. Comprimido según la reivindicación 15, en el que la mezcla de dispersión sólida comprende:

aproximadamente 40% en peso de dispersión sólida de bazedoxifeno: polivinilpirrolidona;
aproximadamente 50% en peso de celulosa microcristalina;
aproximadamente 10% en peso de croscarmelosa sódica; y
aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio.

20. Comprimido según la reivindicación 11, en el que el bazedoxifeno se proporciona en una capa de revestimiento en una cantidad de aproximadamente 20 mg por comprimido.

21. Comprimido según la reivindicación 20, en el que la capa de revestimiento comprende acetato de bazedoxifeno e hipomelosa.

22. Producto según la reivindicación 7, en el que la cápsula comprende succinato de O-desmetilvenlafaxina en forma de multipartículas y bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Producto según la reivindicación 22, en el que el bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de una dispersión sólida.

24. Producto según la reivindicación 22, en el que el bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de una granulación.

25. Producto según la reivindicación 22, en el que el bazedoxifeno se aplica como revestimiento a las multipartículas.

26. Producto según la reivindicación 22, en el que la multipartícula comprende succinato de O-desmetilvenlafaxina y celulosa microcristalina.

27. Uso de un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 22 a 26, en la preparación de medicamento útil en el tratamiento de sofocos, osteoporosis, y/o atrofia vaginal.

28. Uso de un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 22 a 26, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos caracterizados por niveles circulantes bajos de estrógeno.

29. Uso de un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 22 a 26, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de depresión, fibromialgia, ansiedad, incontinencia urinaria por estrés, y/o síndrome de intestino irritable.