PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIOS.
Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 3
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/032481.
Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 130 WAVERLY STREET,CAMBRIDGE, MA 02139-4242.
Inventor/es: CHEN, MINZHANG, COCHRAN, JOHN, E., TANOURY,GERALD,J.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D209/52 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
- C07K7/02 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos lineales que contienen al menos un enlace peptídico anormal.
Clasificación PCT:
- C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
Fragmento de la descripción:
Procedimientos e intermedios.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos e intermedios para la preparación de inhibidores de proteasa, en particular, inhibidores de serina proteasa.
Antecedentes de la invención
La infección por el virus de la hepatitis C ("VHC") es un problema imperativo de la medicina humana. El VHC se reconoce como el agente causante para la mayoría de los casos de hepatitis no-A, no-B, con una sero-prevalencia en seres humanos estimada del 3% globalmente (A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology,. 31 (Supl. 1), pág. 17-24 (1999)). Casi cuatro millones de individuos pueden estar infectados solo en Estados Unidos. (M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pág. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31 1 (Supl. 1), pág. 88-91 (1999)).
Tras una primera exposición al VHC, sólo aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollaron hepatitis clínica aguda, mientras que otros parecen resolver la infección espontáneamente. En casi el 70% de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que puede persistir durante décadas. (S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, pág. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, pág. 35-47 (1999)). La infección crónica prolongada puede dar como resultado un empeoramiento recurrente y progresivo de la inflamación del hígado, que a menudo conduce a patologías más graves tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular. (M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pág. 211-220 (1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocelular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 87, pág. 6547-6549 (1990)). Desafortunadamente, no hay tratamientos ampliamente eficaces para debilitar el progreso de VHC crónico.
Los compuestos descritos como inhibidores de proteasa, y en particular inhibidores de serina proteasa, útiles en el tratamiento de infecciones por VHC se divulgan en el documento WO 02/18369. También se divulgan en esta publicación procedimientos e intermedios para la preparación de estos compuestos, que conduce a la racemización de ciertos centros de carbono estéricos. Véanse, por ejemplo, las páginas 223-22. Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de procedimientos económicos para la preparación de estos compuestos.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención proporciona procedimientos e intermedios para producir un derivado de pirrolidina bicíclico de Fórmula 1, que es útil para producir inhibidores de proteasa.
En la Fórmula 1, R3 es un grupo protector de ácido que puede retirarse en condiciones ácidas, básicas o de hidrogenación. En condiciones ácidas, R3 es, por ejemplo, t-butilo; en condiciones básicas, R3 es, por ejemplo, metilo o etilo; en condiciones de hidrogenación, R3 es, por ejemplo, bencilo.
Los procedimientos e intermedios descritos en el presente documento también son útiles para un procedimiento para preparar un compuesto inhibidor de proteasa de Fórmula 3 mostrado a continuación.
Con referencia a la Fórmula 3.
R1 es RW-, P2-, P3-L2-P2-, o P4-L3-P3-L2-P2-;
P2- es
P3-L2-P2 es
P4-L3-P3-L2-P2 es
W es un enlace, -CO-, -O-CO-, -NRX-, -NRX-CO-, -O-, o -S-;
T es -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)-, o -SO2-;
R es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el Grupo J, donde el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e hidroxi;
R6 es un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en el que cada anillo del heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NRX-;
Cada uno de R7 y R7' es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; o R7 y R7', junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 a 7 miembros; o R7 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en los que cada anillo del heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NRX-; o
Cuando R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo, R7 y el sistema de anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo condensado bicíclico opcionalmente sustituido de 8 a 14 miembros, en el que el sistema de anillo condensado bicíclico puede condensarse adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillo condensado tricíclico de 10 a 16 miembros opcionalmente sustituido;
R8 es H o un grupo protector;
RX es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo;
R2 es -(NH-CR4'R5'-C(O)-C(O))-NHR4 o -(NH-CR4'R5'-CH(OH)-C(O))-NHR4;
R4 es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
Cada uno de R'4 y R'5 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R4'...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 3
en la que
R1 es RW-, P2-, P3-L2-P2-, o P4-L3-P3-L2-P2-
P2 es
P3-L2-P2 es
P4-L3-P3-L2-P2 es
W es un enlace, -CO-, -O-CO-, -NRX-, -NRX-CO-, -O-, o -S-;
T es -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)-, o -SO2-;
R es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el Grupo J, donde el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo, nitro, ciano, amido. amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e hidroxi;
R6 es un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en el que cada anillo del heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NRX-;
Cada uno de R7 y R7' es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; o R7 y R7', junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 a 7 miembros; o R7 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en los que cada anillo del heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NRX-; o
Cuando R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo, R7 y el sistema de anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo condensado bicíclico opcionalmente sustituido de 8 a 14 miembros, en la que el sistema de anillo condensado bicíclico puede condensarse adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillo condensado tricíclico de 10 a 16 miembros opcionalmente sustituido;
R8 es H o un grupo protector; y
RX es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo;
R2 es -(NH-CR4'R5'-C(O)-C(O))-NHR4 o -(NH-CR4'R5'-CH(OH)-C(O))-NHR4;
R4 es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
Cada de R'4 y R'5 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R4' y R5', junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros;
que comprende la etapa de carboxilación de un azabiciclooctano de fórmula 6.
en la que R' es alquilo C1-5.
para dar una mezcla racémica de ácidos cis- y trans-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico de fórmula 7
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R5 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-6, heterociclilo C3-10, heterociclil C6-10-alquilo C1-6, heteroarilo C5-10, o heteroaril C5-10-alquilo C1-6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el Grupo J; y hasta tres átomos de carbono alifáticos en R5 pueden sustituirse independientemente por un heteroátomo o grupo seleccionado entre O, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que R5 es
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que
R7' es H;
R7 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-6, heterociclilo C3-10, heterociclil C6-10-alquilo C1-6, heteroarilo C5-10, o heteroaril C5-10-alquilo C1-6; y
R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el Grupo J; y hasta tres átomos de carbono alifáticos en R1 pueden sustituirse por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que R7 es
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R7 y R7', junto con el átomo al que están unidos, forman
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R es arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquil C3-10-alifático C1-12, cicloalquenil C3-10-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclil C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroaril C5-10-alifático C1-12; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el Grupo J.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R es
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R es
10. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R es
y
R10 es H, alifático C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquil C3-10-alifático C1-12, cicloalquenil C3-10-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclil C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroaril C5-10-alifático C1-12.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R es
12. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R es
13. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R es
14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1, en el que la etapa de carboxilación incluye formar un 2-anión del compuesto de fórmula 6
en presencia de un agente complejante, y tratar el 2-anión con dióxido de carbono para producir una mezcla racémica de ácidos trans-/cis-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico de fórmula 7.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el 2-anión se prepara tratando el compuesto de fórmula 6 con una base fuerte de litio en presencia de un agente complejante y un disolvente aprótico.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la base es sec-butillitio.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el agente complejante es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina, tetrametil-1,2-ciclohexildiamina, esparteína, o 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
18. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el agente complejante es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina, tetrametil-1,2-ciclohexildiamina, o 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
19. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la proporción trans-/cis- es de 1 a 1.
20. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la proporción trans-/cis- es de 60 a 40.
21. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la proporción trans-/cis- es de 80 a 20.
22. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la proporción trans-/cis- es de 90 a 10.
23. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la proporción trans-/cis- es mayor de 98 a 2.
24. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el agente complejante es D-esparteína.
25. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente equilibrar una mezcla trans-/cis- de los compuestos de fórmula 7
en presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de fórmula 8
en la que la proporción trans-/cis- es mayor de 80 a 20.
26. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente equilibrar una mezcla trans-/cis- de los compuestos de fórmula 7 en presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de fórmula 8 en la que la proporción trans-/cis- es mayor de 90 a 10.
27. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente equilibrar una mezcla trans-/cis- de fórmula 7 en presencia de una base adecuada para producir un ácido racémico predominantemente trans-cis de fórmula 8 en la que la proporción trans-/cis- es mayor de 98 a 2.
28. El procedimiento de la reivindicación 27, en el que la base es hexametildisilazida de litio, diisopropilamiduro de litio, o 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de litio.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, en el que la base es hexametildisilazida de litio.
30. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la base de litio es sec-butillitio y el agente complejante es 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano para dar una mezcla de ácidos N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico trans-/cis racémicos de fórmula 7, en la que la proporción trans-/cis- es mayor de 90 a 10.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico es ácido trans-N-t-butoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico.
32. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente resolver el ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico racémico para producir un ácido (1S,2S,3R) trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico.
33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que la resolución comprende las etapas de:
i) formar una sal con una base ópticamente activa; y
ii) cristalizar la sal formada en la etapa i) proporcionando una sal ópticamente activa de fórmula 9,
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en el que la base ópticamente activa es (R) a-aminoetilbenceno.
35. El procedimiento de la reivindicación 33, en el que la base ópticamente activa es (S) 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina.
36. El procedimiento de la reivindicación 33, que comprende adicionalmente las etapas de:
i) esterificar el ácido carboxílico de fórmula 9 con un compuesto que contiene el grupo R3; y
ii) retirar el grupo protector -COOR' para producir un compuesto de Fórmula 1
en la que R3 es un alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
37. El procedimiento de la reivindicación 36, en el que R3 es t-butilo.
38. El procedimiento de la reivindicación 36, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el amino-éster de Fórmula 1 con R1COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un compuesto de Fórmula 1a.
39. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que la reacción entre el amino éster de Fórmula 1 con R1COOH se realiza adicionalmente en presencia de histamina, glicina, o lisina.
40. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que R1 es P2-.
41. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que R1 es P3-L2-P2-.
42. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que R1 es P4-L3-P3-L2-P2-.
43. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que R1 es RW-.
44. El procedimiento de la reivindicación 38, que comprende adicionalmente las etapas de
iii) hidrolizar el éster de un compuesto de Fórmula 1a; y
iv) hacer reaccionar el ácido carboxílico de la etapa iii) con un compuesto que contiene el grupo R2, en la que R2 es -(NH-CR4'R5'-CH(OH)C(O))-NHR4, en presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir el compuesto de Fórmula 3.
45. El procedimiento de la reivindicación 44, en el que R4 es H, un alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R4' es H, un alifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
R5' es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o
R4' y R5', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros.
46. El procedimiento de la reivindicación 44, en el que R2 es
47. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de Fórmula 4
que comprende las etapas de:
i) proporcionar un N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano;
ii) formar un 2-anión del N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano en presencia de un agente quelante;
iii) tratar el anión de la etapa ii) con dióxido de carbono para producir una mezcla cis-/trans- de ácidos N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico;
iv) tratar la mezcla de la etapa iii) con una base fuerte para producir un ácido trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico esencialmente puro;
v) formar una sal con una amina ópticamente activa;
vi) cristalizar la sal;
vii) esterificar el ácido proporcionado en la etapa vi);
viii) retirar el grupo N-alcoxicarbonilo para producir (1S,3aR,6aS)-t-butil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato, t-butil éster;
ix) hacer reaccionar el aminoéster bicíclico de la etapa viii) con un amino ácido protegido de fórmula 26,
en la que Z es un grupo protector de amina, en presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir un éster de amida de fórmula 27;
x) retirar el grupo protector Z del éster de amida de la etapa ix) para producir el compuesto de amino de fórmula 28;
xi) hacer reaccionar el compuesto de amino de fórmula 28 con un amino ácido protegido de fórmula 29
en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un tripéptido de fórmula 30;
xii) retirar el grupo protector Z en el tripéptido de Fórmula 30 para producir un amino-tripéptido libre de fórmula 31;
xiii) hacer reaccionar el amino-tripéptido de fórmula 31 con ácido pirazin-2-carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un éster de amida-tripéptido de fórmula 33;
xiv) hidrolizar el éster del éster de amida-tripéptido de fórmula 33 para producir un ácido amida-tripéptido de fórmula 34;
xv) hacer reaccionar el ácido amida-tripéptido de fórmula 34 con una aminohidroxi-amida de fórmula 18
en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir un hidroxi-tetrapéptido de fórmula 35; y
xvi) oxidar el grupo hidroxi de fórmula 35 para producir el compuesto de Fórmula 4.
48. El procedimiento de la reivindicación 47, en el que la oxidación del reactivo usado en la etapa xvi) es hipoclorito sódico y la oxidación se realiza en presencia del radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi (TEMPO).
49. El procedimiento de la reivindicación 47, en el que la oxidación del reactivo usado en la etapa xvi) es 1,1-dihidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benzo-yodooxol-3(1H)-ona.
50. El procedimiento de la reivindicación 47, que comprende adicionalmente disolver el compuesto de Fórmula 4 en un disolvente orgánico para obtener una solución del compuesto de Fórmula 4, y después añadir un ácido a la solución.
51. El procedimiento de la reivindicación 50, en el que el disolvente orgánico es cloruro de metileno, y el ácido es ácido acético.
52. El procedimiento de la reivindicación 50, que comprende adicionalmente concentrar la solución del compuesto de Fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma sólida.
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Moduladores de la vía del complemento y sus usos, del 9 de Mayo de 2019, de NOVARTIS AG: El compuesto, o una de sus sales, seleccionado del grupo que consiste en: (3,3-dimetil-ciclobutil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- […]
Moduladores negativos de octahidro-ciclopenta[c]pirrol selectivo de NR2B, del 4 de Abril de 2019, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo, en la que: L1 es alquilo C2-C4 […]
Derivado de tetrahidrociclopentapirrol y un método para prepararlo, del 4 de Marzo de 2019, de DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la siguiente Fórmula química 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en la Fórmula química 1, X es […]
Compuestos de heteroarilo o arilo bicíclicos fusionados y su uso como inhibidores de IRAK4, del 27 de Febrero de 2019, de PFIZER INC.: El compuesto 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero […]
Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso, del 18 de Febrero de 2019, de THE TRUSTEES OF COLUMBIA UNIVERSITY IN THE CITY OF NEW YORK: Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** en la que ψ está ausente o presente y, cuando está presente, es un enlace; R1, R2, R3, R4 […]