Un proceso para fabricar un compuesto de fórmula I:

Procedimiento e intermedios para preparar acetales de ácido aspártico sustituidos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un proceso para la síntesis de acetales de ácido aspártico sustituido. El proceso es útil para preparar compuestos biológicamente activos, particularmente ciertos inhibidores de caspasa, o profármacos de los mismos, tales como los inhibidores de la enzima que transforma la interleucina-1ß ("ICE").

Antecedentes de la invención

Las caspasas son una familia de enzimas de proteasa cisteína que son mediadores clave en los caminos de señalización para la apoptosis y el desmontaje de células (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal por el que los organismos eliminan las células no deseadas. La desregulación de la apoptosis, bien apoptosis excesiva o el fracaso para experimentarla, se ha implicado en numerosas enfermedades tales como cáncer, trastornos agudos inflamatorios y autoinmunes, y ciertos trastornos neurodegenerativos (véase, en general, Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663). Caspasa-1, la primera caspasa identificada, es también conocida como enzima que transforma la interleucina-1ß o "ICE". La Caspasa-1 transforma la interleucina-1ß precursora ("pIL-1ß") en la forma activa pro-inflamatoria por desdoblamiento específico de pIL-1ß entre Asp-116 y Ala-117. Además de caspasa-1 hay también otras once caspasas humanas conocidas que se han clasificado en familias basadas en su función biológica.

Se ha informado de varios inhibidores de caspasa útiles que contienen un resto aldehído del ácido aspártico, que existirá en equilibrio con su forma hemiacetal cíclica como se muestra a continuación

en donde R₂ representa el resto de la molécula de inhibidor de caspasa. Basado en el hemiacetal, profármacos de estos inhibidores disponibles en forma oral se han desarrollado con la estructura 1 acetal, en donde R₁ es alquilo o aralquilo, ejemplificada por 2. El inhibidor 2 de la ICE es un profármaco que se desarrolla como un tratamiento de la artritis reumatoide (véase la patente de EE.UU. 5.716.929).

Un proceso para la preparación de un profármaco del inhibidor de caspasa peptídico de la fórmula 1 en donde R₁ es bencilo y R₂ es la secuencia de aminoácidos Ac-Y-V-A se ha descrito por Chapman et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(6), 613). Sin embargo, esta ruta tiene desventajas significativas, especialmente si se desean obtener compuestos quirales. Por ejemplo, el proceso requiere un material de partida caro y la separación cromatográfica de diastereómeros (véase la discusión en la solicitud WO/9903852 del PCT).

Más recientemente, se ha descrito un proceso más corto para la preparación de compuestos de fórmula 1 en donde R₁ es etilo (solicitud de patente del PCT WO/9903852). El proceso supone la adición conjugada de una aralquilamina a una alcoxifuranona 3 para proporcionar compuestos diastereómeros 4 como se muestra a continuación:

en donde R₃ es un grupo alquilo que tiene uno a cuatro carbonos y R₄ es un grupo arilo opcionalmente sustituido. Se informa que los diastereómeros de 4, o sus sales de adición, son separables por cristalización. El grupo aralquilo en la amina puede separarse después por hidrogenolisis para liberar 5, un útil intermedio sintético para preparar inhibidores de caspasa. Una limitación a esta propuesta está en las condiciones de hidrogenolisis usadas para eliminar R₃R₄CH- cuando R₁ es bencilo. En estas condiciones, R₁ será también eliminado.

Sería deseable tener una ruta sintética para los inhibidores de caspasa de acetal aspártico, o profármacos de los mismos, que esté disponible a gran escala y supere los inconvenientes anteriormente mencionados o que mejore, si no, los métodos actuales.

Descripción de la invención

Esta invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de fórmula I:

en la que R¹ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo, y R² es un radical orgánico. El proceso es particularmente útil para obtener compuestos I donde R² es un resto P₂-P₄ de un inhibidor de caspasa, o una porción del mismo.

Ciertos compuestos de fórmula I son profármacos de inhibidores de caspasa, particularmente inhibidores de ICE. R² es, preferiblemente, cualquier resto que, cuando se une al resto de la molécula de fórmula I, proporciona un inhibidor de este tipo. Las porciones de R² se denominan específicamente en la técnica como un resto o sitio P₂, P₃ o P₄. Estos términos P_x son referencias a la secuencia de aminoácidos próxima al sitio de desdoblamiento de aspartilo de un sustrato de caspasa particular. P₁ se refiere al resto aspartilo del sustrato donde tiene lugar el desdoblamiento inducido de caspasa en el sustrato natural. En el diseño de inhibidores de caspasa nuevos no peptídicos, la designación P_x se mantiene a menudo para mostrar qué porción de la secuencia de aminoácidos se ha reemplazado por el resto no peptídico. Como aquí se utiliza, el término resto "P₂-P₄" se refiere a la secuencia de aminoácidos descrita anteriormente o a un resto químico conocido por reemplazar una secuencia de ese tipo con el propósito de ser un sustrato de caspasa, y en particular un sustrato ICE.

Ejemplos de restos P₂-P₄ que no son peptídicos se describen en los documentos US 5.919.790 (Allen et al.); US 5.874.424 (Batchelor et al.); US 5.847.135 (Bemis et al.); Us 5.843.904 (Bemis et al.); US 5.756.466 (Bemis et al.); US 5.716.929 (Bemis et al.); US 5.656.627 (Bemis et al.); WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); WO98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) y WO 99/16502 (Warner Lambert).

Un método del presente proceso para fabricar I, denominado aquí Método A, comprende las etapas de:

(a) proporcionar una butenolactona de fórmula II:

en la que R¹ es como se ha descrito anteriormente;

(b) tratar II con una azida N₃-Y, en la que Y es hidrógeno, un grupo sililo, o un contraión, para formar una azidolactona III:

(c) transformar III en una aminolactona IV o en un iminofosforano V:

(d) acoplar IV o V con R²COOH o un equivalente reactivo del mismo, para formar I. Se comprenderá que el grupo R² puede ser seleccionado de cualquier radical orgánico que sea estable a condiciones de la reacción de acoplamiento, tal como las condiciones descritas aquí. Preferiblemente, R² es un resto P₂-, P₂-P₃- o P₂-P₃-P₄-.

Las siguientes definiciones usadas aquí se aplicarán a menos que se indique lo contrario. Los términos "lactona" y "furanona" pueden usarse de forma intercambiable como comprenderá cualquier especialista en la técnica. El término "alifático" aquí usado significa hidrocarburos C₁-C₁₂ de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades con insaturación. Los grupos alifáticos se seleccionan de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos...

1. Un proceso para fabricar un compuesto de fórmula I:

en la que R¹ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo, según lo cual el término "alifático" aquí usado significa hidrocarburos C₁-C₁₂ de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o (cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término "alquilo", usado solo o como parte de un resto más grande, tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto más grande, cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros, seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o grupos heteroarilos tal como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un 1,3,4-oxadiazolilo, un 1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, o 3-tienilo, refiriéndose la expresión "anillo arilo" también a anillos que están opcionalmente sustituidos, incluyendo los grupos arilo también sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del alcance del termino "arilo" aquí usado un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico no aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo, refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos, saturados e insaturados, que contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo;

según lo cual los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO₂, -CN, -NHR'; -N(R')₂, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')₂, -NR'CON(R')₂, -NR'COR', -NHCO₂R', -NR'CO₂R', -CO₂R', -COR', -CONHR', -CON(R')₂, -S(O)₂ R', -SONH₂, -S(O)R', -SO₂NHR', -SO₂N(R')₂, -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R', =O, =S, =NNHR', =NNR'₂, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO₂R', =NNR'CO₂R', =NNHSO₂R', =NNR'SO₂R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;

un nitrógeno sustituible en un anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por R'', COR'', S(O)₂R'' y CO₂R'', donde R'' es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido,

y R² es un resto P₄-P₃-P₂ de un inhibidor de caspasa, y en el que dicho resto es uno de los grupos:

en donde:

R⁶ es bencilo o bencilo sustituido con hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, fenilo, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo o ciano o 2-indanilo; y el resto P₄ se representa mediante R-T-, donde R-T- es R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O, o RSO₂, y R es uno de los grupos:

comprendiendo dicho proceso las etapas de:

(a) proporcionar una butenolactona de fórmula II:

(b) tratar II con una azida N₃-Y, en la que Y es hidrógeno, un grupo sililo, o un contraión, para formar una azidolactona III:

(c) transformar III en una aminolactona IV o en un iminofosforano V:

y

d) acoplar IV o V con R²COOH o un equivalente reactivo del mismo, para formar I, en el que cada R⁸ del grupo (R⁸)₃P=N son iguales y se selecciona de fenilo, metilo, etilo y butilo o en el que uno de los R⁸ es metilo o etilo y los otros dos son fenilo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que R es:

en el que las posiciones 3 y 5 de R son independientemente y opcionalmente sustituidas por halógeno o alquilo C_1-3, y la posición 4 está opcionalmente sustituida con amino, acetamido, hidroxilo o metoxi.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que R² es un resto P₄-P₃-P₂ seleccionado de

en donde R es:

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R¹ es metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo, (1)-mentilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 1-indanilo, 2-indanilo, bornilo, 3-tetrahidrofuranilo, bencilo, a-metilbencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-(2-propil)bencilo y 4-trifluorometilbencilo o bencilo sustituido.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que N₃-Y es LiN₃, NaN₃, TMS-N₃, HN₃ o EtAlN₃.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que prosigue a través de aminolactona TV.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que prosigue a través de iminofosforano V.

8. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula I:

en la que R¹ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo, según lo cual el término "alifático" aquí usado significa hidrocarburos C₁-C₁₂ de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o (cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término "alquilo" usado solo o como parte de un resto más grande tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros, seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o grupos heteroarilos tales como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un 1,3,4-oxadiazolilo, un 1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, o 3-tienilo, refiriéndose la expresión "anillo arilo" también a anillos que están opcionalmente sustituidos, incluyéndose también en los grupos arilo sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del alcance del termino "arilo", como se utiliza aquí, un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están condensados a un cicloalquilo o a un anillo heterocíclico no aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo, refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos saturados e insaturados que contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo;

según lo cual los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO₂, -CN, -NHR'; -N(R')₂, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')₂, -NR'CON(R')₂, -NR'COR', -NHCO₂R', -NR'CO₂R', -CO₂R', -COR', -CONHR', -CON(R')₂, -S(O)₂ R', -SONH₂, -S(O)R', -SO₂NHR', -SO₂N(R')₂, -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R', =O, =S, =NNHR', =NNR'₂, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO₂R', =NNR'CO₂R', =NNHSO₂R', =NNR'SO₂R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;

un nitrógeno sustituible en un anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por R'', COR'', S(O)₂R'' y CO₂R'', donde R'' es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido,

y R² es un resto P₄-P₃-P₂ de un inhibidor de caspasa, y en el que dicho resto es uno de los grupos:

en donde:

R⁶ es bencilo o bencilo sustituido con hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, fenilo, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo o ciano o 2-indanilo; y el resto P₄ se representa mediante R-T-, donde R-T- es R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O, o RSO₂ y R es uno de los grupos:

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) proporcionar una butenolactona VII:

en donde X es cloro, bromo o yodo;

(b) tratar VII con una azida N₃-Y, donde Y es un grupo sililo o un contraión, para formar una azidobutenolactona VIII:

(c) transformar VIII en una aminobutenolactona IX o en un iminofosforano XI:

en donde (R⁸)₃P= se define como en la reivindicación 1;

(d) acoplar IX u XI con R²COOH, o un equivalente reactivo del mismo para formar X:

y

(e) reducir el doble enlace del anillo furanona en X para proporcionar I.

9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que R es:

en el que las posiciones 3 y 5 de R son independientemente y opcionalmente sustituidas por halógeno o alquilo C_1-3, y la posición 4 es opcionalmente sustituida por amino, acetamido, hidroxi o metoxi.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que R² es un resto P₄-P₃-P₂ seleccionado de:

en el que R es:

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10 en el que R¹ es metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo, (1)-mentilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 1-indanilo, 2-indanilo, bornilo, 3-tetrahidrofuranilo, bencilo, a-metilbencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-(2-propil)bencilo y 4-trifluorometilbencilo o bencilo sustituido.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11 en el que N₃-Y es LiN₃, NaN₃, TMS-N₃ o EtAlN₃.

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11 que prosigue a través de la aminolactona IX.

14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11 que prosigue a través de iminofosforano XI.

15. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula I:

en la que R¹ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo, según lo cual el término "alifático" aquí usado significa hidrocarburos C₁-C₁₂ de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades con instauración, seleccionándose de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o (cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término "alquilo" usado solo o como parte de un resto más grande tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros, seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o grupos heteroarilos tales como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, o 3-tienilo, refiriéndose también la expresión "anillo arilo" también a anillos que están opcionalmente sustituidos, incluyéndose también en los grupos "arilo" sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del alcance del término "arilo" aquí usado un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico no aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo, refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos, saturados e insaturados, que contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo;

según lo cual los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO₂, -CN, -NHR'; -N(R')₂, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')₂, -NR'CON(R')₂, -NR'COR', -NHCO₂R', -NR'CO₂R', -CO₂R', -COR', -CONHR', -CON(R')₂, -S(O)₂R', -SONH₂, -S(O)R', -SO₂NHR', -SO₂N(R')₂, -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R', =O, =S, =NNHR', =NNR'₂, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO₂R', =NNR'CO₂R', =NNHSO₂R', =NNR'SO₂R', o =NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;

un nitrógeno sustituible en un anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido por R'', COR'', S(O)₂R'' y CO₂R'', donde R'' es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido,

y R² es como se ha definido en las reivindicaciones 1 u 8,

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) proporcionar una butenolactona VII:

en donde X es cloro, bromo o yodo;

(b) tratar VII con una azida N₃-Y, donde Y es un grupo sililo o un contraión, para formar una azidobutenolactona VIII:

(c) transformar VIII en una aminobutenolactona IX:

(d) reducir el doble enlace del anillo de IX para proporcionar la aminolactona IV:

y

(e) acoplar IV con un ácido orgánico R²COOH, o un equivalente reactivo del mismo, para formar I.

16. Un compuesto de fórmula III o VIII:

en la que R¹ es un grupo seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo y un grupo arilo, opcionalmente sustituidos, según lo cual el término "alifático" aquí usado significa hidrocarburos C₁-C₁₂ de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o (cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término "alquilo" usado solo o como parte de un resto más grande tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros, seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o grupos heteroarilos tal como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un 1,3,4-oxadiazolilo, un 1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, o 3-tienilo, refiriéndose también la expresión "anillo arilo" a anillos que están opcionalmente sustituidos, incluyéndose también en los grupos arilo sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del alcance del termino "arilo" aquí usado un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico no aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo, refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos saturados e insaturados que contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo;

según lo cual los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO₂, -CN, -NHR'; -N(R')₂, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')₂, -NR'CON(R')₂, -NR'COR', -NHCO₂R', -NR'CO₂R', -CO₂R', -COR', -CONHR', -CON(R')₂, -S(O)₂ R', -SONH₂, -S(O)R', -SO₂NHR', -SO₂N(R')₂, -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R', =O, =S, =NNHR', =NNR'₂, =N-OR', =NHCOR', =NNR'COR', =NNHCO₂R', =NNR'CO₂R', =NNHSO₂R', =NNR'SO₂R', o =NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;

un nitrógeno sustituible en un anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con R'', COR'', S(O)₂R'' y CO₂R'', donde R'' es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.

17. Un compuesto de fórmula V o XI:

en donde que R¹ es un grupo alifático, un grupo aralquilo o un grupo arilo opcionalmente sustituidos, en los que (R⁸)₃P= se define como en la reivindicación 1.

18. El compuesto de la reivindicación 16 ó 17 en el que R¹ es metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo, (1)-mentilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 1-indanilo, 2-indanilo, bornilo, 3-tetrahidrofuranilo, bencilo, a-metilbencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-(2-propil)bencilo y 4-trifluorometilbencilo o bencilo sustituido.