Pella farmacéutica que comprende un núcleo esférico que contiene principio activo con superficie lisa y un recubrimiento sobre el núcleo en una cantidad del 40-60% en peso,

referido al peso del núcleo, que controla independientemente del pH la liberación del principio activo,

en la que el núcleo está formado por un núcleo iniciador libre de principio activo y una capa que contiene principio activo que se encuentra encima, en la que el núcleo iniciador contiene uno o varios hidratos de carbono,

en la que como principio activo está contenido una sal de metoprolol, especialmente succinato de metoprolol, y

en la que el recubrimiento contiene poli(acetato de vinilo)

Preparado oral con liberación controlada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas pellas farmacéuticas, formas de administración multiparticuladas basadas en tales pellas, procedimientos para la preparación de pellas, así como procedimientos para la preparación de formas de administración usando pellas. Las pellas y las formas de administración multiparticuladas basadas en pellas destacan especialmente por una liberación controlada del principio activo. Como principio activo, las pellas contienen una sal de metoprolol como, por ejemplo, succinato de metoprolol.

Antecedentes de la invención

En la administración por vía oral de fármacos, el principio activo se libera en el tracto gastrointestinal y una proporción del principio activo se resorbe. Mediante el control de la liberación del principio activo pueden influirse el grado de resorción y la duración de la acción. Correspondientemente se han hecho distintas propuestas para controlar la liberación del principio activo mediante la formulación galénica adecuada del principio activo.

Una solución consiste en proveer formas de administración de recubrimientos, pudiendo influirse en la liberación del principio activo en función de la solubilidad o permeabilidad de los recubrimientos. Los recubrimientos de este tipo pueden aplicarse, por ejemplo, sobre comprimidos o cápsulas. Sin embargo, en este caso una desventaja consiste en que un recubrimiento defectuoso o dañado puede conducir a que la liberación de la dosis completa de principio activo no se controle de la forma deseada.

Como alternativas se ofrecen formas de administración multiparticuladas en las que la cantidad total del principio activo está distribuida en un número mayor de unidades más pequeñas, como pellas. Si las pellas individuales se proveen de recubrimientos, entonces en el caso de un recubrimiento defectuoso en una pella sólo una proporción correspondientemente baja de la dosis completa de principio activo no está sujeta a la liberación deseada.

Otra ventaja de las formas de administración de este tipo basadas en pellas consiste en que, después de la ingestión, pellas suficientemente pequeñas pasan relativamente rápido del estómago al intestino. Por el contrario, los comprimidos también pueden permanecer, siempre y cuando no se descompongan, durante un tiempo más largo en el estómago, siendo el tiempo además considerablemente variable.

A pesar de las ventajas conocidas de pellas o formas de administración multiparticuladas, sin embargo es difícil ajustar un comportamiento de liberación deseado. Esto está relacionado con que según el estado de la técnica es difícil proporcionar pellas homogéneamente recubiertas. Ya los núcleos de las pellas que deberán recubrirse presentan una calidad insuficiente. Especialmente pellas que se preparan mediante extrusión son frecuentemente no homogéneas en su forma y además tienen una superficie áspera y desigual, lo que dificulta el posterior recubrimiento con película y además conduce a que apenas puedan obtenerse películas de buena calidad.

Las películas o recubrimientos a las que se recurre para controlar la liberación pueden presentar distintas composiciones. Por tanto, se han hecho propuestas para controlar la liberación en función del valor de pH, del tiempo o de enzimas bacterianas que están presentes en el intestino.

Sin embargo, en sistemas controlados por pH, un problema consiste en que la liberación del principio activo se altera por la ingestión de alimentos que influye en el valor de pH en el tracto gastrointestinal. Además, entre distintas personas hay diferencias considerables en lo referente a los valores de pH en el tracto gastrointestinal. También se ha informado de una variabilidad en formas de administración enzimáticamente controladas con liberación controlada.

Por tanto, las formas de administración conocidas con liberación controlada no son completamente satisfactorias. Además, existe el problema que no puedan ajustarse perfiles de liberación deseados (fijados). Además, la preparación de formas de administración con liberación controlada es frecuentemente difícil. Por tanto, existe la necesidad de nuevas formas de administración con liberación controlada, así como también de nuevos procedimientos para la preparación de formas de administración con liberación controlada.

Las anteriores realizaciones también son especialmente válidas para formas de administración que contienen una sal de metoprolol, por ejemplo, succinato de metoprolol. El metoprolol y sus sales son bloqueadores beta cardioselectivos. Se utilizan en el tratamiento de hipertensión, así como de una serie de trastornos cardiovasculares. En enfermedades de este tipo se desea especialmente un nivel de principio activo constante en la sangre. Además, es ventajoso si hay disponibles preparados que son adecuados para la dosificación una vez al día. En este contexto se han desarrollado distintas formas de administración. A éstas pertenecen comprimidos en los que el metoprolol está incorporado en una matriz soluble. En otro preparado se aplican recubrimientos sobre núcleos de dióxido de silicio insolubles. Sin embargo, las formas de administración mencionadas no son completamente satisfactorias en lo referente a la aplicación y/o la preparación.

Objetivos y breve descripción de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una pella farmacéutica en la que la liberación del principio activo puede controlarse independientemente del valor de pH e independientemente de la acción de enzimas, estando contenido como principio activo metoprolol en forma de una sal, por ejemplo succinato de metoprolol.

Otro objetivo consiste en proporcionar una pella farmacéutica en la que la liberación del principio activo sigue un perfil con una fase de latencia. Además, un objetivo consiste en proporcionar una pella en la que la liberación del principio activo se realiza con una tasa fijada después de una fase de latencia. Según la invención deberán proporcionarse además productos de pellas o colectivos de pellas que comprendan una pluralidad de pellas individuales que satisfagan respectivamente los requisitos especificados. Finalmente, según la invención deberán proporcionarse procedimientos para la preparación de pellas, productos de pellas y otras formas de administración. Todas las pellas, productos de pellas y formas de administración mencionados tienen en común que como principio activo está contenido metoprolol en forma de una sal, por ejemplo, succinato de metoprolol.

Según la invención se ha comprobado ahora que pueden proporcionarse preparados en los que la liberación del principio activo se realiza independientemente del pH e independientemente de enzimas si se usan pellas que presentan un núcleo esférico que contiene principio activo con superficie lisa y un recubrimiento sobre el núcleo, estando contenido como principio activo metoprolol en forma de una sal, por ejemplo, succinato de metoprolol.

Pueden proporcionarse especialmente preparados con un perfil de liberación del principio activo prácticamente lineal. Las formulaciones son idealmente adecuadas para la administración una vez al día.

Breve descripción de las figuras

La invención se explica a continuación más detalladamente en relación a las figuras.

La Fig. 1 muestra la influencia del espesor del recubrimiento que controla la liberación sobre la liberación del principio activo en pellas que contienen el principio activo succinato de metoprolol, estando el recubrimiento constituido por poli(acetato de vinilo) y, referido al peso del poli(acetato de vinilo), 10% en peso de citrato de trietilo y 10% en peso de talco. Se representa la liberación acumulada (%) frente al tiempo (minutos). Como medida del espesor del recubrimiento, para los lotes individuales se especifica la cantidad en porcentaje de material de recubrimiento (poli(acetato de vinilo), citrato de trietilo y talco en la composición previamente especificada), referida al peso de los núcleos de pellas que contienen principio activo.

La Fig. 2 muestra la liberación del principio activo de comprimidos recubiertos de dimensiones 16,5 mm *9 mm y un peso de 692,0 mg que contienen 190 mg de succinato de metoprolol. Los comprimidos se prepararon respectivamente usando pellas que presentan un núcleo de pella con el principio activo succinato de metoprolol. Sobre el núcleo de pella se aplicaron en un caso el 50% en peso de un recubrimiento, referido al peso de los núcleos...

1. Pella farmacéutica que comprende un núcleo esférico que contiene principio activo con superficie lisa y un recubrimiento sobre el núcleo en una cantidad del 40-60% en peso, referido al peso del núcleo, que controla independientemente del pH la liberación del principio activo,

en la que el núcleo está formado por un núcleo iniciador libre de principio activo y una capa que contiene principio activo que se encuentra encima, en la que el núcleo iniciador contiene uno o varios hidratos de carbono,

en la que como principio activo está contenido una sal de metoprolol, especialmente succinato de metoprolol, y

en la que el recubrimiento contiene poli(acetato de vinilo).

2. Pella según la reivindicación 1, en la que el núcleo presenta una relación longitud-anchura de menos de aproximadamente 1,4, preferiblemente menos de aproximadamente 1,3, muy preferiblemente menos de aproximadamente 1,2, incluso muy preferiblemente menos de aproximadamente 1,1 y especialmente menos de 1,05.

3. Pella según la reivindicación 1 ó 2, en la que el núcleo presenta un diámetro en el intervalo de 0,2 a 2 mm, especialmente de 0,3 a 1,6 mm y muy especialmente de 0,3 a 1,4 mm.

4. Pella según una de las reivindicaciones precedentes, en la que el núcleo presenta una rugosidad media de menos de 10 µm y preferiblemente de menos de 7,5 µm.

5. Pella según una de las reivindicaciones precedentes, en la que el núcleo presenta una rugosidad media relativa de menos del 2%.

6. Pella según una de las reivindicaciones precedentes, en la que adicionalmente está previsto un recubrimiento protector exterior que contiene un formador de película soluble en agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.

7. Pella según una de las reivindicaciones precedentes, en la que entre el núcleo que contiene principio activo y el recubrimiento que controla la liberación del principio activo está prevista una capa intermedia que contiene un formador de película soluble en agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.

8. Pella según una de las reivindicaciones precedentes, en la que el núcleo se selecciona de entre perlas de azúcar y perlas de celulosa microcristalina.

9. Pella según la reivindicación 8, en la que la capa que contiene principio activo contiene el 50% o más, preferiblemente el 60% o más, de principio activo.

10. Pella según una de las reivindicaciones precedentes, en la que la liberación del principio activo sigue un perfil con una fase de latencia de 60 minutos a 840 minutos, preferiblemente de 60 minutos a 540 minutos, en la que durante la fase de latencia se libera una proporción del 5% en peso o menos del principio activo.

11. Pella según una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que después de una fase de latencia en el plazo de 1140 minutos se libera al menos el 80% en peso del principio activo todavía restante.

12. Pella según una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el principio activo se libera de la pella con un perfil de forma que después de una fase de latencia la liberación del principio activo asciende a entre el 3 y el 25% en peso por hora, preferiblemente entre el 3 y el 15% en peso por hora, especialmente entre el 3 y el 10% en peso por hora.

13. Colectivo de pellas, en el que al menos el 90% se corresponde con la definición según una de las reivindicaciones precedentes.

14. Colectivo según la reivindicación 13, en el que las pellas presentan una distribución de tamaños de partícula tal que el 90% de las pellas tienen un diámetro que difiere del diámetro medio no más de la mitad del diámetro medio.

15. Colectivo de núcleos, en el que al menos el 90% cumple los requisitos de los núcleos según una de las reivindicaciones 2 a 5.

16. Procedimiento para la preparación de una pella según una de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, en el que el procedimiento comprende las siguientes etapas: