Un potenciador de efecto antitumoral que comprende un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa como ingrediente activo,

para su uso para reforzar un efecto antitumoral de un agente antitumoral

Potenciadores de un efecto antitumoral.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un potenciador de efecto antitumoral que contiene un compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa como ingrediente activo, el cual potencia el efecto antitumoral mostrado por agentes antitumorales.

Antecedentes de la técnica

Para el tratamiento de tumores malignos se dispone de la terapia quirúrgica, la quimioterapia, la terapia con radiación, y otras similares. Ciertamente, los métodos de tratamiento han mejorado en los últimos años debido al desarrollo de agentes farmacéuticos usados para quimioterapia, técnicas quirúrgicas avanzadas, y otros similares. Para la administración de agentes antitumorales se dispone de métodos de administración sencilla (continua, intermitente, de grandes cantidades en un periodo de tiempo corto), métodos de administración combinada multifármaco, métodos de administración complejos con terapia de radiación en operación, métodos de administración tópicos (método de perfusión tumoral, método de administración intraarterial, método de administración de cavidad intracorporal), métodos de administración sistémica, y otros similares. La administración de agentes antitumorales se basa en la localización del cáncer primario, la sensibilidad a agentes farmacéuticos, la presencia o ausencia de metástasis, el mecanismo de acción de agentes antitumorales, y otros similares, y se han considerado métodos de tratamiento complejo individuales para cada cáncer.

En general, sin embargo, el problema de los efectos secundarios es inseparable del tratamiento del tumor maligno con agentes antitumorales.

Por ejemplo, efectos secundarios representativos son la toxicidad de médula ósea tal como una disminución de la hipoplasia de células madre de médula ósea y similares, toxicidad de tracto gastrointestinal y similares provocadas por agentes alquilantes, toxicidad de médula ósea, toxicidad de tracto gastrointestinal, hepatopatía y similares provocadas por antimetabolitos, cardiotoxicidad, hemotoxicidad, toxicidad pulmonar (fibrosis pulmonar) y similares provocadas por antibióticos anticancerígenos, neurotoxicidad, toxicidad de médula ósea y similares provocadas por agentes anticancerígenos derivados de plantas, trastorno renal, toxicidad de tracto gastrointestinal y similares provocadas por compuesto de complejo de platino (particularmente, se teme la nefrotoxicidad relacionada con cisplatino, que se trata mediante la ingesta de una gran cantidad de agua para reducir el daño al riñón).

Cuando se producen efectos secundarios agudos, tales como vómitos y nauseas fuertes, diarrea, reacción alérgica, estomatitis, fiebre (40ºC ó más), taquicardia, arritmia e hipotensión, la dosis de agentes antitumorales se reduce o se interrumpe la administración. Cuando aparecen efectos secundarios crónicos y/o trastornos orgánicos tales como mielopatia, enfermedades infecciosas graves, hepatopatía, hipofribrinogenemia, descubrimiento anormal en el pulmón, indicios de fallo cardíaco, trastorno renal y síntomas nerviosos, la administración de agentes antitumorales se detiene completamente.

Como se ha mencionado anteriormente, estos efectos secundarios son los factores que limitan la dosis de agentes antitumorales y suponen un serio problema, ya que los efectos secundarios fuerzan una reducción de la dosis y una interrupción en la medicación, a pesar del efecto proporcionado por los agentes.

Aunque el uso concurrente de agentes antitumorales para el tratamiento de tumores malignos es una de las terapias empleadas, el uso combinado de los agentes antitumorales existentes generalmente provoca efectos secundarios tales como la potenciación de la supresión de médula ósea, y otros similares. Por lo tanto, se debe garantizar una estricta atención a la dosis, tal como una reducción de la dosis a la vez que se monitoriza continuamente la condición de los pacientes, y otros similares. La combinación de agentes antitumorales particulares también está asociada con el problema de los efectos secundarios, como en el caso de la administración sencilla, ya que los efectos secundarios que requieren un manejo particularmente cuidadoso, tal como la cardiotoxicidad por la combinación de ciclofosfamida o ifosfamida y pentostatina, mielopatia por la combinación de fármaco de fluorouracilo y sorivudina (agente antivírico), trastorno nervioso por la combinación de agente farmacéutico alcaloide vinca y compuesto de complejo de platino, y trastorno respiratorio por la combinación de fármaco alcaloide vinca y mitomicina C.

Con el objetivo de potenciar el efecto antitumoral y de reducir los efectos secundarios, en los últimos años se ha probado la administración de diferentes agentes farmacéuticos que tienen un efecto sobre el agente antitumoral antes y después de la administración de agentes antitumorales y durante la administración de los mismos (por ejemplo, fluorouracilo y leucovorina, fluorouracilo y timidina, una combinación de fármacos (UFT) de tegafur y uracilo, la administración de metotrexato antes de la administración de fluorouracilo y similares).

Sin embargo, estos intentos no han proporcionado un efecto de tratamiento suficiente sobre el tumor maligno.

Por el contario, se ha aclarado que Rho se activa con la recepción de señales procedentes de diversos receptores de membrana celular, y el Rho activado actúa a través del sistema de actomiosina como un interruptor molecular de varios fenómenos celulares, tales como la constricción de músculo liso, la movilidad celular, la adhesión celular, cambios morfológicos en la célula, crecimiento celular, y otros similares. Además, se está aclarando una función importante desempeñada por la Rho quinasa, que está presente en la parte final del mecanismo de transducción de señal a través de Rho, en los anteriores fenómenos celulares responsivos debidos a Rho.

Adicionalmente, recientemente se ha presentado (WO98/06433) un compuesto de fórmula (I) que se mencionará más adelante como un compuesto que presenta una actividad inhibidora de Rho quinasa. También se han presentado determinados derivados de isoquinolinasulfonamida e isoquinolina como poseedores de actividad inhibidora de Rho quinasa (WO98/06433 y Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998). Además, se ha publicado que el ácido etacrínico, determinados derivados de vinil benceno tales como el ácido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-acriloil]cinámico y similares, y derivados de ácido cinámico también presentan un actividad inhibidora de Rho quinasa (WO00/57914, JP-A-2000-44513).

El uso farmacéutico de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa se describe en WO98/06433, y se describe como extensivamente útil como agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un supresor de espasmo cerebrovascular, un agente terapéutico de asma, un agente terapéutico de trastorno circulatorio periférico, un fármaco de prevención de administración prematura, un agente terapéutico de esclerosis arterial, un fármaco anticancerígeno, un agente anti-inflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedades autoinmunes, un agente anti-SIDA, un agente terapéutico de osteoporosis, un agente terapéutico de retinopatía, un mejorador de la función cerebral, un fármaco anticonceptivo, y un fármaco de prevención de infección del tracto gastrointestinal.

Además, ya se ha demostrado que el compuesto de fórmula (I) es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de trastornos de órganos circulatorios, tales como las arterias coronaria, cerebral, renal, periférica, y otros similares (por ejemplo, un agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un agente terapéutico de trastorno circulatorio renal y periférico, un agente supresor de la contracción cerebrovascular, y otros similares), que es potente y acción duradera, y también como un agente terapéutico de asma (JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 y WO95/28387).

Se sabe que el derivado de isoquinolinasulfonamida descrito en el documento anterior WO98/06433 es efectivo como agente vasodilatador, como agente terapéutico de hipertensión, como mejorador de la función cerebral, como agente antiasmático, como agente protector del corazón, como inhibidor de la agregación de plaquetas, como agente terapéutico de manifestación neurológica, como agente anti-inflamatorio, como agente para la prevención y el tratamiento del síndrome de hiperviscosidad,...

1. Un potenciador de efecto antitumoral que comprende un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa como ingrediente activo, para su uso para reforzar un efecto antitumoral de un agente antitumoral.

2. El potenciador de efecto antitumoral de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto de amida con la siguiente fórmula (I)

ó R y R¹ en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que además tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,

R³ y R⁴ son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo o azide, y

3. El potenciador de efecto antitumoral de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto amida con la siguiente fórmula (I')

ó R y R¹ en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que además tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,

R³ y R⁴ son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo o azide, y

4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor, que comprende un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa, un agente antitumoral y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor de la reivindicación 4, en la que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto de amida con la fórmula (I), un isómero del mismo y/o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor de la reivindicación 4, en la que el compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto de amida con la fórmula (I'), un isómero del mismo y/o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El uso de un compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa para la producción de un medicamento potenciador de efecto antitumoral para reforzar el efecto antitumoral de un agente antitumoral.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto de amida con la fórmula (I), un isómero del mismo y/o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto de amida con la fórmula (I'), un isómero del mismo y/o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil) ciclohexano, (+)-trans-N-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-4-(1-aminoetil) ciclohexanocarboxamida, (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil) benzamida y (R)-(+)-N-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-4-(1-aminoetil) benzamida, y/o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho quinasa es (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil) benzamida y/o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma.

12. El uso de la reivindicación 7 ó de la reivindicación 8, en el que el agente antitumoral se selecciona entre cisplatino, etoposide y paclitaxel.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que el agente antitumoral es cisplatino.