Un cristal de tipo A de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 20 = 10,

5°, 13,1°, 18,4°, 21,9° y 25,8°

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un cristal de tetomilast novedoso.

TÉCNICA ANTERIOR

El 2-(3,4-dietoxifenil)-4-(2-carboxi-6piridil)tiazol (o ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4il]piridin-2-carboxílico) es un compuesto conocido. Este compuesto se denomina tetomilast. Este tetomilast tiene una acción inhibidora del oxígeno activo, acción inhibidora de la generación de citoquinas, acción inhibidora de la adherencia, etc., y es útil para el tratamiento de la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, el asma, y similares (documento JP-A-5-51318 (párrafo [0015], Ejemplo 371) y documento JP-A-10-152437 (párrafos [0024] y [0029]). Además, el tetomilast también es útil como agente terapéutico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (documento JP-A-2003104890). Por otra parte, tal cristal de tetomilast es estable al calor y a la humedad, y es excelente en términos de la propiedad de disgregación y la propiedad de disolución de los comprimidos.

25 De acuerdo con el Ejemplo 371 del documento JP-A-551318, un cristal de tetomilast anhidro (referido más adelante como "cristal de tipo B de tetomilast anhidro") se produce permitiendo que la 3,4-dietoxitiobenzamida reaccione con ácido 2-(2-cloroacetil)-6piridinocarboxílico y recristalizando después el producto bruto de tetomilast obtenido en etanol, por ejemplo.

Además, de acuerdo con The Journal of Medicinal 35 Chemistry, 1995, 38, págs. 353-358, tal cristal de tipo B de tetomilast anhidro se produce permitiendo que la 3,4dietoxitiobenzamida reaccione con ácido 2-(2bromoacetil)-6-piridinocarboxílico, hidrolizando después el éster metílico de ácido metil-6-[2-(3,4dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico obtenido, y recristalizando después el producto bruto de tetomilast obtenido en acetato de etilo.

No obstante, puesto que un cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene la propiedad de causar obstrucción, si tal cristal de tipo B de tetomilast anhidro se produce mediante el método de recristalización convencional, la eficacia de manejo se deteriora significativamente durante la filtración. De este modo, es difícil producir cristales de tipo B de tetomilast anhidro industrialmente en gran cantidad. Por lo tanto, se desea vehementemente desarrollar un cristal de tetomilast novedoso, que sea ventajoso en términos de producción industrial en masa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objeto principal de la presente invención es proporcionar un cristal de tetomilast novedoso que se produzca industrialmente en gran cantidad.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos encaminados a lograr el objeto anteriormente mencionado. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que un cristal de tetomilast novedoso, que se puede producir industrialmente en gran cantidad, se puede obtener agitando cristales de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente acuoso, y que el cristal de tetomilast anterior se recristaliza adicionalmente utilizando un disolvente adecuado, o se calienta adicionalmente mientras que se suspende en un disolvente específico, para obtener un cristal de tetomilast que tiene varias propiedades físicas. La presente invención se ha completado basándose en estos descubrimientos.

Es decir, la presente invención se refiere a un cristal de tipo A de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2 θ = 10,5°, 13,1°, 18,4°, 21,9° y 25,8° (que es esencialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Fig.4).

En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho cristal de tipo A de tetomilast anhidro.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicho cristal de tipo A de tetomilast anhidro, que está caracterizado porque comprende la recristalización a partir de una disolución formada disolviendo un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en etanol o acetona.

En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1 que está caracterizado porque comprende disolver un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en una mezcla de acetona y agua donde el contenido de acetona es 40% o más en volumen, mantener después la solución obtenida de 40 a 50°C durante 60 minutos o más, y después enfriar la solución para obtener el cristal de tipo A de tetomilast anhidro.

En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1, que está caracterizado porque comprende agitar una suspensión formada suspendiendo al menos un tipo de cristal de tetomilast seleccionado del grupo que consiste en un cristal de tipo C de tetomilast, un cristal de tipo B de tetomilast anhidro, un cristal de tipo C de tetomilast, y un cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast en una mezcla disolvente que consiste en agua y al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, y tetrahidrofurano, donde la temperatura de la suspensión está entre 0 y 65°C y el tiempo de agitación está entre 10 minutos y 48 horas. Las realizaciones preferidas resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y a partir de las reivindicaciones dependientes adjuntas.

En la presente invención, el término "cristales de tetomilast novedosos" se utiliza para significar un cristal hidratado de tetomilast, un cristal de tipo A de tetomilast anhidro, un cristal de tipo C de tetomilast anhidro, un cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast, y una mezcla de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro.

El significado los términos "cristal hidratado de tetomilast", "cristal de tipo C de tetomilast anhidro" y "cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast" resultará evidente a partir de la siguiente descripción.

Además, en la presente invención, el término "cristal de tetomilast" se utiliza para significar simplemente un nombre genérico para tales cristales de tetomilast novedosos y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro que es conocido como un cristal de tetomilast.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal hidratado de tetomilast obtenido en Ejemplo de Referencia 5 (1); La Fig. 2 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal hidratado de tetomilast obtenido en Ejemplo de Referencia 5 (1); La Fig. 3 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo A de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 1 (1); La Fig. 4 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo A de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 1 (1); La Fig. 5 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (2); La Fig. 6 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (2); La Fig. 7 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo C de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 2; La Fig. 8 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo C de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 La Fig. 9 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast obtenido en el Ejemplo de Referencia 3; La Fig. 10 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast obtenido en el Ejemplo de Referencia 3; La Fig. 11 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial de la mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 4(1); La Fig. 12 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo de la mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 4(1); La Fig. 13 es una vista que muestra el...

1. Un cristal de tipo A de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2θ = 10,5°, 13,1°, 18,4°, 21,9° y 25,8°.

2. Una composición farmacéutica que comprende un cristal de tipo A de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso en un método para prevenir y/o tratar la úlcera gastrointestinal, para prevenir y/o tratar las enfermedades cardíacas isquémicas, para prevenir y/o tratar las enfermedades cerebrovasculares, los trastornos de la función hepática y renal causados por trasplante, insuficiencia microcirculatoria, o para prevenir y/o tratar la enfermedad de Behcet, la vasculitis cutánea, la colitis ulcerativa, el reumatismo maligno, la artritis, la arteriosclerosis o la diabetes.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso en un método para prevenir y/o tratar la artritis reumatoide crónica, el choque endotóxico, el ARDS, las quemaduras térmicas, el asma, la insuficiencia cardíaca crónica, el infarto de miocardio, la miocarditis viral, o para prevenir y/o tratar la anomalía por isquemia-reperfusion, la transición de SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria generalizada) a fracaso orgánico, fracaso orgánico múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades autoinmunitarias, metástasis, rechazo inmunológico que ocurre durante el transplante, anomalías de las células B monoclonales, anomalías de las células B policlonales,

mixoma atrial, síndrome de Castleman, glomerulonefritis primaria, nefritis proliferativa mesangial, caquexia cancerosa, linfoma de Lennert, psoriasis, dermatitis atópica, sarcoma de Kaposi desarrollado debido a SIDA, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, enfermedades inflamatorias o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, donde la enfermedad inflamatoria del intestino es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en un método para prevenir y/o tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1, que está caracterizado porque comprende la recristalización a partir de una disolución formada disolviendo un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en etanol o acetona, donde dicho cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2θ = 4,1°, 8,1°, 11,9°, 16,1° y 24,2°.

8. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1 que está caracterizado porque comprende disolver un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en una mezcla de acetona y agua donde el contenido de acetona es 40% o más en volumen, mantener después la solución obtenida de 40 a 50°C durante 60 minutos o más, y después enfriar la solución para obtener

el cristal de tipo A de tetomilast anhidro, donde dicho cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2θ = 4,1°, 8,1°, 11,9°, 16,1° y 24,2°.

9. Un procedimiento para la preparación de un cristal de tipo A de tetomilast anhidro como se define en la reivindicación 1, que está caracterizado porque comprende agitar una suspensión formada suspendiendo al menos un tipo de cristal de tetomilast seleccionado del grupo que consiste en un cristal hidratado de tetomilast, un cristal de tipo B de tetomilast anhidro, un cristal de tipo C de tetomilast, y un cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast en una mezcla disolvente que consiste en agua y al menos uno disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, y tetrahidrofurano, donde la temperatura de la suspensión se encuentra entre 0 y 65°C y el tiempo de agitación está entre 10 minutos y 48 horas, donde dicho cristal hidratado de tetomilast tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2θ = 10,6°, 12,9°, 21,1°, 22,3° y 25,0°, donde dicho cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2 θ = 4,1°, 8,1°, 11,9°, 16,1° y 24,2°, donde dicho cristal de tipo C de tetomilast tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2 θ = 4,2°, 8,2°, 12,0°, 16,4°, 24,7° y 25,9°, donde dicho cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2 θ = 3,6°, 7,1°, 10,6°, 14,2° y 24,8°.