Un compuesto de la fórmula:

Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y pirroles sustituidos con arilo y su uso.

Campo de la invención

Esta invención pertenece al campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y pirroles sustituidos con arilo, y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueantes de los canales de sodio (Na⁺).

Antecedentes de la técnica relacionada

Se ha demostrado que varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaina, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo de acción común mediante bloqueo o modulación de la actividad del canal de Na⁺ (Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo la rápida afluencia de iones Na⁺.

Recientemente, se ha demostrado que otros bloqueantes de los canales de Na⁺ tales como BW619C89 y lifarizina, son neuroprotectores en modelos animales de la isquemia general y focal y en la actualidad se encuentran en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115: 1425-1432 (1995)).

La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de los canales de Na⁺ es debida a su eficacia para disminuir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia mediante la inhibición de la liberación de este aminoácido excitotóxico neurotransmisor. Los estudios han demostrado que a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueantes de los canales de Na⁺ evitan el daño hipóxico a la sustancia blanca de los mamíferos (Stys et al., J. Neurosci. 12: 430-439 (1992)). Por lo tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar ciertos tipos de ictus o traumatismos neuronales en los que el daño a los tractos de sustancia blanca es importante.

Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de los canales de Na⁺ es riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Bensim et al., New Engl. J. Med. 330: 585-591 (1994)) y ha sido aprobado posteriormente por la FDA para el tratamiento de la ALS. En adición a los usos clínicos mencionados antes, la carbamazepina, la lidocaína y la fenitoína se utilizan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el de la neuralgia del trigémino, la neuropatía diabética y otras formas de daños nerviosos (Tailor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16: 309-316 (1995)), y la carbamazepina y la lamotrigina se han utilizado para el tratamiento de la depresión maniaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). Además, basándose en una serie de similitudes entre dolor crónico y tinnitus (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18. 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28: 271-275 (1987)) se ha propuesto que el tinnitus sea considerado como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. and Davies, E. W. Tip. 20: 12-18 (1999)). De hecho se ha demostrado que la lignocaína y la carbamazepina son eficaces en el tratamiento del tinnitus (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)).

Se ha establecido que hay al menos cinco o seis sitios en los canales de Na⁺ sensibles al voltaje que unen específicamente neurotoxinas (Catterall, W. A., Science 242: 50-61 (1988)). Estudios posteriores han revelado que los antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales terapéuticos cuyas acciones están mediadas por los canales de Na⁺, ejercen su acción interactuando con el lado intracelular del canal de Na⁺ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxina (Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10: 15-43 (1980)).

La solicitud internacional PCT publicada W096/40628 describe semicarbazonas representadas por la siguiente fórmula:

en la que R₁-R₄ son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-9, cicloalquilo C_3-9, ciano, alcoxi C_1-9, o ariloxi C_6-10; R5 es hidrógeno, alquilo C_1-9, cicloalquilo C_3-9, o arilo C_6-10; y X es oxígeno o azufre. Se describe que los compuestos son útiles como anticonvulsivos.

Dimmock et al., (J. Med. Chem. 39: 3984-3997 (1996)) describen (ariloxi)aril-semicarbazonas que presentan actividades anticonvulsivas cuando se administran intraperitonealmente a ratones u oralmente a ratas.

Pevarello et al., (J. Med. Chem. 41: 579-590 (1998)) describen derivados de 2-[(arilalquil)amino]alcanamida representados por la siguiente fórmula:

en la que R₁ es cloro, fluoro, trifluorometilo, R₂ es cloro, ciano, fluoro, metilo, nitro, metoxi y trifluorometilo, R₃ es cloro y fluoro y X es CH₂O, un enlace, CH₂, CH₂CH₂, CH₂S, CH₂NH, OCH₂, CH₂CH₂O, CH₂CH₂CH₂O, CH₂N(Me), NHCH₂, CONH y CH=CH. Se describe que los compuestos son útiles como anticonvulsivos debido a su actividad como bloqueantes de los canales de sodio.

La solicitud internacional PCT publicada WO 98/52940 describe pirazoles sustituidos de las siguientes fórmulas:

en las que R₁ es alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo y acilo y R₃ se limita a piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidas unidas a C y piridionas. Se describe que los compuestos son útiles como inhibidores de la quinasa p38.

La solicitud internacional PCT publicada WO 98/50348 describe sulfonamidas sustituidas de la siguiente fórmula:

en la que Z es un grupo heteroarilo. Se describe que los compuestos son inhibidores de la metaloproteinasa.

La solicitud de patente japonesa JP 10168063 (CA 129:91737) describe compuestos de las siguientes fórmulas:

Los compuestos se describen como microbicidas.

La solicitud de patente europea EP 446180 describe pirazoles sustituidos de la siguiente fórmula:

en la que X es oxígeno e Y es OC₂H₅ u OH. Se describen los compuestos como materiales de partida.

Radwan, S. M. (Collect. Czech. Chem. Commun. 57 (7): 1553-1558 (1992)) describe la síntesis del compuesto de la siguiente fórmula:

Korshak, K. K., et al., (Polim. Sci. USSR (Engl. Transl.) 6: 1087, 1196-1198 (1964) y J. Polim. Sci. Part A 3: 2425-2439 (1965)) describen la síntesis de los siguientes compuestos:

Stille et al., (R Polim. Sci. Part A-1 6: 2317-2330 (1968)) describen la síntesis del siguiente compuesto:

Szmant et al., (J. Am. Chem. Soc. 78: 4386-4389 (1956)) describen el siguiente compuesto:

Grandberg...

1. Un compuesto de la fórmula:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

y

R₁ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C(O)R₁₄, CH₂C(O)R₁₄, S(O)R₁₄, y SO₂R₁₄ todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R₂, R₃, y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o los grupos R en átomos de carbono adyacentes se pueden considerar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ y R₁₃ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, amida, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; o R₉ y R₁₀ o R₁₀ y R₁₁ se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R₁₄ se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, OR₁₆, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquilamino, dialquilaminoalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilamino, y cicloalquilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; donde R₁₆ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y un metal alcalino; y X es O o S para uso en el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁₄ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, OR₁₆, amino, alquil(C_1-6)amino, di(alquil C_1-6)amino, alquenil(C_2-6)amino, di(alquil C_1-6)aminoalquenilo C_2-6, heterociclo, y heterociclo-alquil(C_1-6)amino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁ es C(O)R₁₄ o SO₂R₁₄, X es O o S y R₁₄ es amino o alquilo C_1-6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁ es heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido, o CH₂C(O)R₁₄, donde R₁₄ es un heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido, alquil(C_1-6)amino, di(alquil C_1-6)amino, o OR₁₆, donde R₁₆ es alquilo C_1-6.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el heterociclo opcionalmente sustituido es N-morfolinilo, N-pirrolidinilo o N-piperazinilo, opcionalmente sustituidos.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

R₁ es H o alquilo; y

R₂ y R₃ son ambos hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 1,

en el que Het es

R₁ es hidrógeno;

R₂ se selecciona del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo y heterociclosulfonilo; y

R₃ y R₄ son ambos hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1,

en el que Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

y

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₂-R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, amino-alquilo C₁-C₆, amino, alquiltio C₁-C₆, ciano, alquil(C₁-C₆)sulfinilo, hidroxi-alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, aminocarbonilo, alquil(C₁-C₆)aminocarbonilo, aril(C₆-C₁₀)aminocarbonilo, aril(C₆-C₁₀)alquil(C₁-C₆)amino-carbonilo, alquil(C₁-C₆)carbonilamino, aril(C₆-C₁₀)carbonilamino, aril(C₆-C₁₀)alquil(C₁-C₆)carbonilamino, alquil(C₁-C₆)carbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C₁-C₆)aminosulfonilo, alquil(C₁-C₆)sulfonilo, y heterociclosulfonilo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R₂-R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, alcoxi C₁-C₆, amino-alquilo C₁-C₆, alquiltio C₁-C₆ y aminocarbonilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₅-R₁₃ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo C₁-C₆, arilo C₆-C₁₀, cicloalquilo C₄-C₇, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, aril(C₆-C₁₀)alquilo C₁-C₆, aril(C₆-C₁₀)alquenilo C₂-C₆, aril(C₆-C₁₀)alquinilo C₂-C₆, hidroxialquilo C₁-C₆, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido C₁-C₆, hidroxi, tiol, aciloxi C₁-C₆, azido, alcoxi C₁-C₆, y carboxi.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R₅-R₈ son todos hidrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

5-metiltio-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

5-metilsulfinil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazolil]etanona;

2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona;

1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1-(4-metil)piperazin-1-il-etanona;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-propan-2-ona;

1-morfolin-4-il-2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-etanona;

1-[2-(metanosulfonilamino)etil]-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

1-(2-carbamoiloxietil)-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol;

2-[5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il]etanol;

dimetilamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxílico;

1-bencil-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol-2-il]-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(N-metilacetamido)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

3-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-propionamida;

3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-pirimidina;

2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirazol-1-il}pirimidina;

4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-imidazol;

4-[4-(2-fluoro-4-clorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-(4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-bencimidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirrol-2-carboxamida;

5-(4-fenoxifenil)pirrol-2-carboxamida;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirrol-2-carboxilato de metilo;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]oxazol-4-carboxamida; y

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]tiazol-2-carboxamida

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento, prevención o mejora de la pérdida neuronal que sigue a la isquemia general y focal; en el tratamiento, prevención o mejora del dolor o del tinnitus; en el tratamiento, prevención o mejora de la depresión maníaca; en la provisión de anestesia local; o en el tratamiento de las arritmias, o en el tratamiento de las convulsiones.

16. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 15, para tratar, prevenir o mejorar el dolor, y dicho dolor es dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.

17. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el alivio o prevención de una crisis convulsiva.

18. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

y

R₁ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C(O)R₁₄, CH₂C(O)R₁₄, S(O)R₁₄, y SO₂R₁₄ todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R₂, R₃, y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o los grupos R en átomos de carbono adyacentes se pueden considerar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ y R₁₃ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, amida, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; o R₉ y R₁₀ o R₁₀ y R₁₁ se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R₁₄ se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, OR₁₆, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquilamino, dialquilaminoalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilamino, y cicloalquilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; donde R₁₆ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y un metal alcalino; y

X es O o

donde dicho compuesto está radiomarcado con ³H y ¹⁴C.

19. Un radioligando para unirse a un sitio de unión en un canal de sodio, en el que el radioligando comprende un compuesto de la reivindicación 18.

20. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

5-metiltio-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

5-metilsulfinil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazolil]etanona;

2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona;

1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1-(4-metil)piperazin-1-il-etanona;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-propan-2-ona;

1-morfolin-4-il-2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-etanona;

1-[2-(metanosulfonilamino)etil]-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

1-(2-carbamoiloxietil)-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol;

2-[5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il]etanol;

dimetilamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxílico;

1-bencil-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol-2-il]-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(N-metilacetamido)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

3-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-propionamida;

3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-pirimidina;

2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirazol-1-il}pirimidina;

4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-imidazol;

4-[4-(2-fluoro-4-clorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-(4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-bencimidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirrol-2-carboxamida;

5-(4-fenoxifenil)pirrol-2-carboxamida;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirrol-2-carboxilato de metilo;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]oxazol-4-carboxamida; y

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]tiazol-2-carboxamida

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 20, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. El uso de un compuesto de la fórmula:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

y

R₁ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C(O)R₁₄, CH₂C(O)R₁₄, S(O)R₁₄, y SO₂R₁₄ todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R₂, R₃, y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o los grupos R en átomos de carbono adyacentes se pueden considerar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ y R₁₃ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, amida, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; o R₉ y R₁₀ o R₁₀ y R₁₁ se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R₁₄ se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, OR₁₆, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquilamino, dialquilaminoalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilamino, y cicloalquilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; donde R₁₆ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y un metal alcalino; y

X es O o S

en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal que sigue a la isquemia general y focal; para tratar, prevenir o mejorar las enfermedades neurodegenerativas; para tratar, prevenir o mejorar el dolor o el tinnitus; para tratar, prevenir o mejorar la depresión maníaca; para proporcionar anestesia local; o para tratar las arritmias, o para tratar las convulsiones; o para aliviar o prevenir una crisis convulsiva.

23. El uso de la reivindicación 22, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

5-metiltio-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

5-metilsulfinil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazolil]etanona;

2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona;

1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1-(4-metil)piperazin-1-il-etanona;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-propan-2-ona;

1-morfolin-4-il-2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-etanona;

1-[2-(metanosulfonilamino)etil]-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

1-(2-carbamoiloxietil)-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol;

2-[5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il]etanol;

dimetilamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxílico;

1-bencil-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol-2-il]-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(N-metilacetamido)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

3-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-propionamida;

3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-pirimidina;

2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirazol-1-il}pirimidina;

4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-imidazol;

4-[4-(2-fluoro-4-clorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-(4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-bencimidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirrol-2-carboxamida;

5-(4-fenoxifenil)pirrol-2-carboxamida;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirrol-2-carboxilato de metilo;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]oxazol-4-carboxamida; y

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]tiazol-2-carboxamida

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.