PIRAZOLES, IMIDAZOLES, OXAZOLES, TIAZOLES Y PIRROLES SUSTITUIDOS CON ARILO Y SU USO.

Un compuesto de la fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US00/07944.

Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..

Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.

Dirección: 122 BOULEVARD DE LA PETRUSSE,2330 LUXEMBOURG.

Inventor/es: NGUYEN, PHONG, HOGENKAMP, DERK, J., UPASANI,RAVINDRA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 12 de Mayo de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/40 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/421 A61K 31/00 […] › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D207/30 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › teniendo dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D231/10 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › que tienen dos o tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D233/54 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/421 A61K 31/00 […] › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • C07D207/30 C07D 207/00 […] › teniendo dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D231/10 C07D 231/00 […] › que tienen dos o tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D233/54 C07D 233/00 […] › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D403/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00.
  • C07D413/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo.

Fragmento de la descripción:

Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y pirroles sustituidos con arilo y su uso.

Campo de la invención

Esta invención pertenece al campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y pirroles sustituidos con arilo, y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueantes de los canales de sodio (Na+).

Antecedentes de la técnica relacionada

Se ha demostrado que varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaina, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo de acción común mediante bloqueo o modulación de la actividad del canal de Na+ (Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo la rápida afluencia de iones Na+.

Recientemente, se ha demostrado que otros bloqueantes de los canales de Na+ tales como BW619C89 y lifarizina, son neuroprotectores en modelos animales de la isquemia general y focal y en la actualidad se encuentran en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115: 1425-1432 (1995)).

La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de los canales de Na+ es debida a su eficacia para disminuir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia mediante la inhibición de la liberación de este aminoácido excitotóxico neurotransmisor. Los estudios han demostrado que a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueantes de los canales de Na+ evitan el daño hipóxico a la sustancia blanca de los mamíferos (Stys et al., J. Neurosci. 12: 430-439 (1992)). Por lo tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar ciertos tipos de ictus o traumatismos neuronales en los que el daño a los tractos de sustancia blanca es importante.

Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de los canales de Na+ es riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Bensim et al., New Engl. J. Med. 330: 585-591 (1994)) y ha sido aprobado posteriormente por la FDA para el tratamiento de la ALS. En adición a los usos clínicos mencionados antes, la carbamazepina, la lidocaína y la fenitoína se utilizan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el de la neuralgia del trigémino, la neuropatía diabética y otras formas de daños nerviosos (Tailor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16: 309-316 (1995)), y la carbamazepina y la lamotrigina se han utilizado para el tratamiento de la depresión maniaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). Además, basándose en una serie de similitudes entre dolor crónico y tinnitus (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18. 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28: 271-275 (1987)) se ha propuesto que el tinnitus sea considerado como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. and Davies, E. W. Tip. 20: 12-18 (1999)). De hecho se ha demostrado que la lignocaína y la carbamazepina son eficaces en el tratamiento del tinnitus (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)).

Se ha establecido que hay al menos cinco o seis sitios en los canales de Na+ sensibles al voltaje que unen específicamente neurotoxinas (Catterall, W. A., Science 242: 50-61 (1988)). Estudios posteriores han revelado que los antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales terapéuticos cuyas acciones están mediadas por los canales de Na+, ejercen su acción interactuando con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxina (Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10: 15-43 (1980)).

La solicitud internacional PCT publicada W096/40628 describe semicarbazonas representadas por la siguiente fórmula:


en la que R1-R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-9, ciano, alcoxi C1-9, o ariloxi C6-10; R5 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-9, o arilo C6-10; y X es oxígeno o azufre. Se describe que los compuestos son útiles como anticonvulsivos.

Dimmock et al., (J. Med. Chem. 39: 3984-3997 (1996)) describen (ariloxi)aril-semicarbazonas que presentan actividades anticonvulsivas cuando se administran intraperitonealmente a ratones u oralmente a ratas.

Pevarello et al., (J. Med. Chem. 41: 579-590 (1998)) describen derivados de 2-[(arilalquil)amino]alcanamida representados por la siguiente fórmula:


en la que R1 es cloro, fluoro, trifluorometilo, R2 es cloro, ciano, fluoro, metilo, nitro, metoxi y trifluorometilo, R3 es cloro y fluoro y X es CH2O, un enlace, CH2, CH2CH2, CH2S, CH2NH, OCH2, CH2CH2O, CH2CH2CH2O, CH2N(Me), NHCH2, CONH y CH=CH. Se describe que los compuestos son útiles como anticonvulsivos debido a su actividad como bloqueantes de los canales de sodio.

La solicitud internacional PCT publicada WO 98/52940 describe pirazoles sustituidos de las siguientes fórmulas:


en las que R1 es alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo y acilo y R3 se limita a piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidas unidas a C y piridionas. Se describe que los compuestos son útiles como inhibidores de la quinasa p38.

La solicitud internacional PCT publicada WO 98/50348 describe sulfonamidas sustituidas de la siguiente fórmula:


en la que Z es un grupo heteroarilo. Se describe que los compuestos son inhibidores de la metaloproteinasa.

La solicitud de patente japonesa JP 10168063 (CA 129:91737) describe compuestos de las siguientes fórmulas:


Los compuestos se describen como microbicidas.

La solicitud de patente europea EP 446180 describe pirazoles sustituidos de la siguiente fórmula:


en la que X es oxígeno e Y es OC2H5 u OH. Se describen los compuestos como materiales de partida.

Radwan, S. M. (Collect. Czech. Chem. Commun. 57 (7): 1553-1558 (1992)) describe la síntesis del compuesto de la siguiente fórmula:


Korshak, K. K., et al., (Polim. Sci. USSR (Engl. Transl.) 6: 1087, 1196-1198 (1964) y J. Polim. Sci. Part A 3: 2425-2439 (1965)) describen la síntesis de los siguientes compuestos:


Stille et al., (R Polim. Sci. Part A-1 6: 2317-2330 (1968)) describen la síntesis del siguiente compuesto:


Szmant et al., (J. Am. Chem. Soc. 78: 4386-4389 (1956)) describen el siguiente compuesto:


Grandberg et al. (J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl) 30: 1404-1408 (1960)) describen la síntesis de 3-(4-fenoxifenil)pirazoles de la siguiente fórmula:

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula:


o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en


y


R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14, y SO2R14 todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o los grupos R en átomos de carbono adyacentes se pueden considerar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, amida, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; o R9 y R10 o R10 y R11 se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R14 se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, OR16, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquilamino, dialquilaminoalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilamino, y cicloalquilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; donde R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y un metal alcalino; y X es O o S para uso en el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OR16, amino, alquil(C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, alquenil(C2-6)amino, di(alquil C1-6)aminoalquenilo C2-6, heterociclo, y heterociclo-alquil(C1-6)amino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es C(O)R14 o SO2R14, X es O o S y R14 es amino o alquilo C1-6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o CH2C(O)R14, donde R14 es un heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil(C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, o OR16, donde R16 es alquilo C1-6.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el heterociclo opcionalmente sustituido es N-morfolinilo, N-pirrolidinilo o N-piperazinilo, opcionalmente sustituidos.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en


R1 es H o alquilo; y

R2 y R3 son ambos hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 1,

en el que Het es


R1 es hidrógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo y heterociclosulfonilo; y

R3 y R4 son ambos hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1,

en el que Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en


y


9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2-R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino-alquilo C1-C6, amino, alquiltio C1-C6, ciano, alquil(C1-C6)sulfinilo, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, aminocarbonilo, alquil(C1-C6)aminocarbonilo, aril(C6-C10)aminocarbonilo, aril(C6-C10)alquil(C1-C6)amino-carbonilo, alquil(C1-C6)carbonilamino, aril(C6-C10)carbonilamino, aril(C6-C10)alquil(C1-C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)carbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-C6)aminosulfonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, y heterociclosulfonilo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R2-R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-C6, amino-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 y aminocarbonilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5-R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril(C6-C10)alquilo C1-C6, aril(C6-C10)alquenilo C2-C6, aril(C6-C10)alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C1-C6, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido C1-C6, hidroxi, tiol, aciloxi C1-C6, azido, alcoxi C1-C6, y carboxi.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5-R8 son todos hidrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

5-metiltio-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

5-metilsulfinil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazolil]etanona;

2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona;

1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1-(4-metil)piperazin-1-il-etanona;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-propan-2-ona;

1-morfolin-4-il-2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-etanona;

1-[2-(metanosulfonilamino)etil]-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

1-(2-carbamoiloxietil)-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol;

2-[5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il]etanol;

dimetilamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxílico;

1-bencil-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol-2-il]-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(N-metilacetamido)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

3-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-propionamida;

3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-pirimidina;

2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirazol-1-il}pirimidina;

4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-imidazol;

4-[4-(2-fluoro-4-clorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-(4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-bencimidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirrol-2-carboxamida;

5-(4-fenoxifenil)pirrol-2-carboxamida;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirrol-2-carboxilato de metilo;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]oxazol-4-carboxamida; y

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]tiazol-2-carboxamida

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento, prevención o mejora de la pérdida neuronal que sigue a la isquemia general y focal; en el tratamiento, prevención o mejora del dolor o del tinnitus; en el tratamiento, prevención o mejora de la depresión maníaca; en la provisión de anestesia local; o en el tratamiento de las arritmias, o en el tratamiento de las convulsiones.

16. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 15, para tratar, prevenir o mejorar el dolor, y dicho dolor es dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.

17. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el alivio o prevención de una crisis convulsiva.

18. Un compuesto que tiene la fórmula:


o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en


y


R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14, y SO2R14 todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o los grupos R en átomos de carbono adyacentes se pueden considerar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, amida, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; o R9 y R10 o R10 y R11 se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R14 se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, OR16, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquilamino, dialquilaminoalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilamino, y cicloalquilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; donde R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y un metal alcalino; y

X es O o

donde dicho compuesto está radiomarcado con 3H y 14C.

19. Un radioligando para unirse a un sitio de unión en un canal de sodio, en el que el radioligando comprende un compuesto de la reivindicación 18.

20. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

5-metiltio-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

5-metilsulfinil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazolil]etanona;

2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona;

1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1-(4-metil)piperazin-1-il-etanona;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-propan-2-ona;

1-morfolin-4-il-2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-etanona;

1-[2-(metanosulfonilamino)etil]-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

1-(2-carbamoiloxietil)-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol;

2-[5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il]etanol;

dimetilamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxílico;

1-bencil-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol-2-il]-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(N-metilacetamido)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

3-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-propionamida;

3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-pirimidina;

2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirazol-1-il}pirimidina;

4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-imidazol;

4-[4-(2-fluoro-4-clorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-(4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-bencimidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirrol-2-carboxamida;

5-(4-fenoxifenil)pirrol-2-carboxamida;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirrol-2-carboxilato de metilo;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]oxazol-4-carboxamida; y

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]tiazol-2-carboxamida

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 20, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. El uso de un compuesto de la fórmula:


o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:

Het es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en


y


R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14, y SO2R14 todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o los grupos R en átomos de carbono adyacentes se pueden considerar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, amida, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol; o R9 y R10 o R10 y R11 se consideran junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo;

R14 se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, OR16, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquilamino, dialquilaminoalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilamino, y cicloalquilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; donde R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y un metal alcalino; y

X es O o S

en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal que sigue a la isquemia general y focal; para tratar, prevenir o mejorar las enfermedades neurodegenerativas; para tratar, prevenir o mejorar el dolor o el tinnitus; para tratar, prevenir o mejorar la depresión maníaca; para proporcionar anestesia local; o para tratar las arritmias, o para tratar las convulsiones; o para aliviar o prevenir una crisis convulsiva.

23. El uso de la reivindicación 22, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

5-metiltio-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

5-metilsulfinil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazolil]etanona;

2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona;

1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1-(4-metil)piperazin-1-il-etanona;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

1-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-propan-2-ona;

1-morfolin-4-il-2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-etanona;

1-[2-(metanosulfonilamino)etil]-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

1-(2-carbamoiloxietil)-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

3-[4-(4-fluorofeniltio)fenil]-1H-pirazol;

2-[5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il]etanol;

dimetilamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxílico;

1-bencil-5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol;

2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol-2-il]-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(N-metilacetamido)-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2H-pirazol;

2-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-acetamida;

3-{5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-propionamida;

3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazol-1-carboxamida;

2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirazol-1-il}-pirimidina;

2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirazol-1-il}pirimidina;

4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1H-imidazol;

4-[4-(2-fluoro-4-clorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-(4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-1H-imidazol;

4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-bencimidazol;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirrol-2-carboxamida;

5-(4-fenoxifenil)pirrol-2-carboxamida;

5-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirrol-2-carboxilato de metilo;

2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]oxazol-4-carboxamida; y

4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]tiazol-2-carboxamida

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.


 

Patentes similares o relacionadas:

Fármaco antitumoral para la administración intermitente de un inhibidor de FGFR, del 13 de Marzo de 2019, de TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto de bencenoalquinilo 3,5-disustituido o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente de cáncer al que se le administra con un calendario de administración […]

Compuesto de ácido piridilaminoacético, del 6 de Marzo de 2019, de UBE INDUSTRIES, LTD.: Un compuesto de ácido piridilaminoacético representado por la fórmula :**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo […]

Composiciones de gel tópico que contienen un polímero de policaprolactona y métodos para mejorar la aplicación tópica de un agente beneficioso, del 6 de Marzo de 2019, de JOHNSON & JOHNSON CONSUMER INC: Una composición tópica, que comprende: un agente beneficioso; al menos un polímero que incluye un polímero de policaprolactona; al menos […]

Agente antitumoral que incluye una baja dosis de clorhidrato de irinotecán hidratado, del 6 de Marzo de 2019, de TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un agente antitumoral para su uso en el tratamiento de cánceres sólidos, en donde un fármaco de combinación que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo […]

Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 7 (cdk7), del 6 de Marzo de 2019, de Syros Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto que tiene fórmula estructural Ic:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero […]

Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos, del 28 de Febrero de 2019, de YM BIOSCIENCES AUSTRALIA PTY LTD: Un compuesto de la fórmula general I:**Fórmula** o sales, y/o profármacos de los mismos, en donde: X e Y se seleccionan independientemente de […]

Composiciones y métodos para mejorar la aplicación tópica de un agente beneficioso básico, del 27 de Febrero de 2019, de JOHNSON & JOHNSON CONSUMER INC: Un polvo que comprende partículas de núcleo/cubierta que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 1000 micrómetros, comprendiendo cada partícula: un núcleo […]

Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos, del 27 de Febrero de 2019, de Alios Biopharma, Inc: Un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** en donde: B1A se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula** en donde: […]

Otras patentes de EURO-CELTIQUE S.A.