Un compuesto retinoide que es un isómero 9(Z) o un todo(E) con la estructura:

en la que R1 es fenilo, bencilo, alquilo cíclico C3-C8, arilo o arilalquilo; R2 es hidrógeno, etilo, metilo, n-propilo o isopropilo y n es de 0 a 3

Nuevos retinoides y su uso.

Fundamentos de la invención

Esta invención se realizó en parte usando fondos suministrados por el gobierno de los EE.UU. con la subvención PO1 CA34968. Por consiguiente, el gobierno de los EE.UU. tiene ciertos derechos en esta invención.

La presente invención se refiere en general a los campos de la química y el tratamiento del cáncer. Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevos retinoides y su uso en la quimioprevención y tratamiento del cáncer.

En las descripciones químicas que siguen, se puede considerar que E es sinónimo de trans y Z se puede considerar sinónimo de cis. Los receptores retinoides y otros miembros de esta superfamilia de receptores nucleares (que incluyen los receptores de hormonas esteroideas, tiroideas y de vitamina D y otros receptores "huérfanos" sin ligandos conocidos) son nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos (1). Se cree que el ácido retinoico (AR) y los retinoides sintéticos actúan como factores de transcripción dependientes de ligandos con diferentes miembros de receptores de retinoides nucleares para controlar la transcripción génica responsable de la proliferación celular, diferenciación, desarrollo y muerte celular (2). Hasta ahora se han identificado dos clases de receptores retinoides nucleares (los RAR y los RXR) y cada uno presenta diversos subtipos diferentes (α, β, γ). Tanto (todos E)- como (9Z)-AR se unen a los RAR y activan la transcripción mediada por heterodímeros RAR/RXR, pero (9Z)-AR es el único ligando natural conocido para los RXR que median la transcripción mediante la formación de homodímeros o heterodímeros.

Los recientes avances en la quimioprevención han aumentado el interés por el uso de retinoides en diversos tipos de tumores de órganos sólidos y se han demostrado mayores éxitos terapéuticos con retinoides en ciertas leucemias (3). El tratamiento con (todos E)-AR de pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) conduce a un índice de remisión completa del 90% en estos pacientes por inducción de maduración normal y apoptosis de mieloblastos APL a neutrófilos, pero este tratamiento de diferenciación es transitorio y es seguido comúnmente por recaída dentro de los 3-15 meses, probablemente debido al desarrollo de resistencia al ácido retinoico (4). El (13Z)-AR controla eficazmente la excesiva mieloproliferación en hasta el 50% de los niños con leucemia mielomonocítica juvenil (JMML, por sus siglas en inglés) (5). Sin embargo, este tratamiento no es curativo y a lo sumo puede conducir a un periodo de estabilización prolongada de la enfermedad pero los pacientes por último necesitan experimentar transplante alogénico de médula ósea (4, 6).

El ácido retinoico todo-trans (ATRA, por sus siglas en inglés) es el primer ejemplo de un agente homologado por la FDA usado para tratamiento de diferenciación (más bien que la quimioterapia citotóxica clásica del cáncer) de pacientes con APL. Incluso aunque se ha demostrado que es muy eficaz en el tratamiento de APL, la resistencia clínica con frecuencia tiene lugar con dosis farmacológicas de ATRA y los pacientes de APL con frecuencia sufren una recaída (Degos et al., 1.995, Blood, 85, 2.643). Para proporcionar tratamientos más eficaces, se requiere identificar nuevos retinoides altamente activos con la esperanza de que dosis inferiores de estos agentes no induzcan la recaída tan rápidamente como ATRA.

Los compuestos retinoides acetato de retinilo, N-(4-hidroxifenil)retinamida, retinilideno dimedona, N-etilretinami- da y N-benzoilretinilamina demostraron actividad como inhibidores de transformación neoplásica inducida por metilcolantreno en líneas celulares de fibroblastos in vitro (Bertram, JS, 1.980, Cancer Research 40, 3.141-3.146). En un modelo de ratas la todo(E) N(4-hidroxifenil)retinamida demostró un efecto preventivo contra el cáncer de mama (Moon, et al., 1.979, Cancer Research 39, 1.339-1.346).

- Se han sintetizado homólogos de retinoides 9(Z) y todo(E) que están sustituidos en el anillo de ciclohexenilo de ácido retinoico en el C5-C6 con sustituyentes alquílicos o como combinados como sustituyentes cicloalquílicos o cicloalquenílicos imitan el volumen estérico del resto trimetilciclohexilo de retinoides sin pérdida de actividad efectiva. Los compuestos particulares se sustituyen con hidrógeno, restos metilo, etilo y/o isopropilo (Muccio et al., 1.996, J. Med. Chem. 39, 3.625-3.635; Alan et al., 1.995, J. Med. Chem. 38, 2.302-2.310 y Vaezi et al., 1.994, J. Med. Chem. 37, 4.499-4.507). La patente de EE.UU. A-5.094.783 describe homólogos de retinoides adicionales donde los sustituyentes C5-C6 pueden ser alcoxi o formar un resto cicloalquilo o cicloalquenilo.

La línea celular NB4, que se aisló de un paciente APL que experimenta tratamiento con ATRA ofrece un excelente modelo in vitro de APL. La traslocación t(15, 17), que es característica de APL, se realiza de manera estable en células NB4 y la proteína de fusión PML/RAR-a se expresa en esta línea celular transformada (Lanotte et al., 1.991, Blood, 77: 1.080). El tratamiento con ATRA de las células NB4 retira el bloque PML/RAR-a para la diferenciación y permite que los promielocitos maduren normalmente y mueran. El mecanismo por el que el ATRA retira el bloque de diferenciación no se entiende bien. Las pruebas recientes sugieren que el ATRA regula hacia la baja la expresión de PML/RAR-a y restablece la diferenciación mieloide normal (Raelson et al., 1.996, Blood, 88, 2.826).

La técnica anterior es deficiente en agente terapéuticos eficaces con los efectos beneficiosos del ácido retinoico pero que presentan efectos secundarios reducidos. La presente invención satisface esta antigua necesidad y deseo en la técnica.

Sumario de la invención

Según una realización, la presente invención se refiere a un compuesto retinoide que es un isómero 9(Z) o un todo(E) de una estructura que comprende:

en la que R₁ es fenilo, bencilo, alquilo cíclico C₃-C₈, arilo o arilalquilo;

R₂ es hidrógeno, etilo, metilo, n-propilo o iso-propilo y n es de 0 a 3.

Se proporciona un nuevo retinoide, UAB30, cuyo isómero todo-E presenta diferente selectividad de los receptores nucleares (retinoide selectivo de subtipo RARβ y RARγ y antagonista de RARα) que (todo-E)-UAB8.

La presente invención también evalúa nuevos retinoides restringidos de manera conformacional, denominados retinoides UAB, en ensayos de diferenciación de células NB4 y se identificó todo-trans-UAB8 con más potencia que ATRA (Muccio et al., 1.998, J. Med. Chem. 41, 1.679). Para evaluar además su potencial en el tratamiento de APL, se estudió su capacidad para inducir diferenciación de células NB4 en presencia de retinoides selectivos de RXR, que se ha demostrado que mejoran la eficacia de ATRA (Chen et al., 1.996, Nature, 382, 819). Además, se identificaron y se usaron retinoides UAB que disocian la trans-activación de RAR-α y las acciones de trans-represión de ATRA para entender los mecanismos mediados por RAR de todo-trans-UAB8 en diferenciación de células NB4.

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos para una nueva clase estructural de retinoides, en la que los compuestos son UAB30 y análogos. Ejemplos representativos son (9Z)-UAB30, (9Z)-UAB31, (9Z)-UAB32, (9Z)-UAB33, (todo E)-UAB33, (9Z)-UAB34, (9Z)-UAB35 y (9Z)-UAB40.

En otra realización más de la presente invención, se proporciona un uso de los nuevos compuestos retinoides como medicamento en una dosis eficaz para tratara un individuo con necesidad de tal tratamiento. Preferiblemente, el individuo necesita tratamiento para leucemia o necesita quimioprevención del cáncer. Los compuestos retinoides se pueden usar de manera sinérgica para el tratamiento.

Otros y más aspectos, características y ventajas de la presente invención serán...

1. Un compuesto retinoide que es un isómero 9(Z) o un todo(E) con la estructura:

en la que R₁ es fenilo, bencilo, alquilo cíclico C₃-C₈, arilo o arilalquilo; R₂ es hidrógeno, etilo, metilo, n-propilo o isopropilo y n es de 0 a 3.

2. El compuesto retinoide que es un isómero 9(Z) con la estructura:

en la que el hidrógeno está en el anillo arílico o un grupo metoxi está en la posición 5', 6' ó 7' en el anillo arílico o un grupo metilo está en la posición 4' en el anillo cicloalquílico o un grupo metilo está en la posición tanto 5' como 7' en el anillo arílico.

3. El compuesto retinoide que es un isómero todo(E) con la estructura:

en el que un grupo metoxi está en la posición 7' en el anillo arílico.

4. El compuesto retinoide que es un isómero 9(Z) con la estructura:

5. El uso de uno o más de los compuestos retinoides según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento eficaz para tratar una afección neoplásica en un individuo.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que uno o más compuestos retinoides se combinan con 4-hidroxifenilretinamida.

7. El uso según cualquiera de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que la afección neoplásica es un cáncer de piel, un cáncer de mama, un cáncer de vejiga, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer de colon o una leucemia.

8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el medicamento es eficaz para reducir o prevenir el caso de la afección neoplásica en el individuo.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que una dosis de uno o más compuestos es aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg.

10. Una composición que comprende uno o más de los compuestos retinoides según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 4-hidroxifenilretinamida para el tratamiento de una afección neoplásica en un individuo.

11. Una composición según la reivindicación 10, en la que la afección neoplásica es un cáncer de piel, un cáncer de mama, un cáncer de vejiga, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer de colon o una leucemia.