NUEVOS DERIVADOS NAFTALENICOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuesto de fórmula (I)

Nuevos derivados naftalénicos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos derivados naftalénicos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en lo que se refiere a los receptores melatoninérgicos.

Numerosos estudios han puesto en evidencia en estos diez últimos años el papel capital de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos, así como en el control de los ritmos circadianos. No obstante, su tiempo de vida media es bastante corto debido a su rápida metabolización. Por ello, resultaría interesante poder poner a disposición de los médicos análogos de la melatonina metabólicamente más estables y con un carácter agonista o antagonista, de los cuales se puede esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona en sí.

Además de su acción benéfica en los trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico poseen interesantes propiedades farmacológicas sobre el sistema nervioso central, en especial ansiolíticos y antipsicóticos (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272, analgésicos (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp- 222-223), así como para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) y de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Asimismo, estos compuestos muestran actividad sobre ciertos cánceres (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), en la ovulación (Sciences 1987, 227, pp. 714-720), en la diabetes (Clinical Endoncrinology, 1986, 24, pp. 359-364) y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).

Estos diferentes efectos se deben a los receptores específicos de la melatonina. Estudios moleculares han demostrado la existencia de varios subtipos receptoriales que pueden unirse a esta hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97/04094). Se pudieron localizar y caracterizar algunos de estos receptores en diferentes especies, entre ellas los mamíferos. Con el fin de entender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, resulta de gran interés disponer de ligandos selectivos.

Además, tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de dichos receptores, pueden constituir para el médico excelentes medicamentos para el tratamiento de patologías ligadas al sistema melatoninérgico, algunas de las cuales son las ya mencionadas anteriormente. Ya se han descrito derivados naftalénicos como moduladores de los receptores de la melatonina, Marot y col. (J. Med. Chem. 1998, 41, pp. 4453-4465) y solicitud de patente EP 0994102.

Los compuestos de la presente invención, además de su novedad, demuestran una muy fuerte afinidad por los receptores de la melatonina.

Por otra parte, presentan una fuerte afinidad por el receptor 5-HT_2c, lo que tiene como efecto reforzar las propiedades observadas con los receptores melatoninérgicos, principalmente en el campo de la depresión.

Más en particular, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I):

a sus enantiómeros, así como a sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.

Aún más en particular, la invención se refiere a aquellos compuestos que son: N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida, N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida y N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida.

Las sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes de la invención forman parte integrante de la misma.

La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto inicial el compuesto de fórmula (II):

el cual se somete a la acción, en medio básico, de carbonato de dimetilo, para conducir al compuesto de fórmula (III):

que se somete a una reducción en presencia de un hidruro para conducir al compuesto de fórmula (IV):

sobre el cual se condensa cloruro de propanoílo para conducir al compuesto de fórmula (I),

que puede ser purificado según técnicas clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable y cuyos enantiómeros pueden separarse en columna quiral según técnicas clásicas de separación.

El estudio farmacológico de los derivados de la invención demostraron que no eran tóxicos, que presentaban una fuerte afinidad selectiva por los receptores de la melatonina y que poseían una importante actividad sobre el sistema nervioso central y, en particular, mostraron propiedades terapéuticas en cuanto a trastornos del sueño, propiedades antidepresivas, ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, así como para la microcirculación, que permiten establecer que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, de trastornos del sueño, de la ansiedad, de depresiones estacionales o de depresiones mayores, de patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio y la fatiga por diferencias horarias, de la esquizofrenia, de ataques de pánico, de melancolía, de trastornos del apetito, de la obesidad, insomnio, trastornos sicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migrañas, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de la actividad resulta que, en el tratamiento, los productos de la invención pueden ser útiles en disfunciones sexuales, que poseen propiedades inhibidoras de la ovulación, como inmunomoduladores y que son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento del cáncer.

Preferentemente, los compuestos serán utilizados en el tratamiento de la depresión mayor, de depresiones estacionales, de trastornos del sueño, de patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio y la fatiga relacionados con los cambios horarios, trastornos del apetito y obesidad.

Por ejemplo, los compuestos serán utilizados en el tratamiento de la depresión mayor, de depresiones estacionales y trastornos del sueño.

La presente invención tiene igualmente como objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se pueden citar, más en particular, aquellas que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, saquitos, capsulas, pastillas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.

La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o de tratamientos eventualmente asociados y se distribuye entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en una o varias tomas.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.

Ejemplo 1

N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida...

1. Compuesto de fórmula (I)

o N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida

sus enantiómeros, así como sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida, así como sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida, así como sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable.

4. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto inicial el compuesto de fórmula (II):

el cual se somete a la acción, en medio básico, de carbonato de dimetilo para conducir al compuesto de fórmula (III):

que se somete a reducción en presencia de un hidruro para conducir al compuesto de fórmula (IV):

sobre el cual se condensa cloruro de propanoílo, para conducir al compuesto de fórmula (I); que puede ser purificado según técnicas clásicas de separación; que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable; y cuyos enantiómeros pueden separarse en columna quiral según técnicas clásicas de separación.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5, útiles para la fabricación de medicamentos para tratar trastornos del sistema melatoninérgico.

7. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5, útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga causados por diferencias horarias, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral, así como en disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, como inmunomoduladores y en el tratamiento del cáncer.