Un compuesto de fórmula (I)

Nuevos derivados de benzotiazinona y su uso como agentes antibacterianos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiazina y su uso como agentes antibacterianos en enfermedades infecciosas de mamíferos (seres humanos y animales) causadas por bacterias, especialmente enfermedades como tuberculosis (TB) y lepra producidas por micobacterias.

La tiazinona, sus derivados y su uso como agentes antibacterianos, especialmente contra micobacterias (TB), patente abierta a consulta por el público en, por ejemplo, los documentos AR 24 25 67 A1, AU 37 04 400 A1, CA 13 22 551 C1 o EP 0 245 901 B1.

Como se sabe, existe un alarmante incremento mundial de las infecciones de tuberculosis con micobacterias que han desarrollado resistencia contra las terapéuticas disponibles (B. R. Bloom, J. L. Murray, tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). El desarrollo de micobacterias resistentes a múltiples fármacos (MDR) es extremadamente peligroso. Estas son micobacterias resistentes a al menos dos de los fármacos más activos contra la tuberculosis, la isoniazida y la rifampicina, pero también a estreptomicina, piranzinamida y etambutol. La proporción de MDR-TB en algunos países ya es superior al 20%. Junto con el incremento en el número de enfermedades de TB eh general, en el mundo produce aproximadamente 3.000.000 de muertes anuales.

Para el tratamiento de dichas enfermedades, como la (TB) o la lepra existe una necesidad urgente de fármacos nuevos con nuevos mecanismos de acciones, especialmente para superar la resistencia a fármacos y para superar los granes efectos secundarios conocidos de los fármacos disponibles.

Objeto de la invención

La presente invención está dirigida a la generación de compuestos nuevos con actividad contra micobacterias como potenciales fármacos nuevos contra la tuberculosis para superar los problemas concernientes a la resistencia y a la intolerancia a fármacos.

Solución del problema técnico

Este objetivo se ha solucionado proporcionando compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos,

en la que

R¹ y R² son, de forma independiente entre sí, NO₂, CN, CONR⁷R⁸, COOR⁹, CHO, halógeno, SO₂NR⁷R⁸, OCF₃, o trifluorometilo;

R³ y R⁴ son, de forma independiente entre sí, H o un grupo metilo;

R⁵ y R⁶ son, de forma independiente entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-8 miembros de cadena, o R⁵ y R⁶ juntos representan un radical bivalente -(CR⁹₂)_m- o R⁵ y R⁶ juntos representan un radical bivalente:

en la que

m es 1-4;

R⁷, R⁸ y R⁹ son, de forma independiente, H o un radical alifática lineal o ramificado que tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) seleccionados del grupo constituido por

2-(4-OR⁵-4-OR⁶-piperidin-1-il)-8-nitro-6-trifluorometil-1,3-benzotiazin-4-ona,

6-ciano-2-(4-OR⁵-4-OR⁶-piperidin-1-il)-8-nitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R¹-6-R²-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R¹-6-R²-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-[(2 R)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R¹-6-R²-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-[(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R¹-6-R²-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R¹-6-R²-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-R¹-6-R²-1,3-benzotiazin-4-ona,

en los que R¹, R², R⁵ y R⁶ tienen los significados anteriores.

La presente invención se refiere todavía más particularmente a al menos un compuesto seleccionado del grupo constituido por

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6, 8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,

2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo.

Para la síntesis de los compuestos objetivos, los inventores desarrollaron un procedimiento original de síntesis de 1,3-benzotiazin-4-ona con uso de derivados de ditiocarbamato como intermedio (procedimiento A). El procedimiento clásico de la síntesis de 1,3-benzotiazin-5-ona con uso de sales de tiocianato (procedimiento B) también es útil. Ambos se presentan en el esquema siguiente.

Sorprendentemente, los compuestos de la invención exhiben una fuerte actividad antibacteriana, especialmente contra micobacterias con concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) en el intervalo de 0,23 pg/ml - > 10 µg/ml para micobacterias en rápido crecimiento, de 0,195-1,56 µg/ml para M. tuberculosis H37Rv, incluidas las cepas multirresistentes determinadas mediante el procedimiento clásico, y de 0,030 µg/ml para M. tuberculosis H37Rv determinadas mediante el procedimiento con azul de alamar. sorprendentemente, los compuestos de la invención demuestran un nivel elevado de selectividad sólo para micobacterias que reduce espectacularmente el potencial de efectos secundarios adversos.

Los compuestos de la invención no son mutagénicos a 5 mg/ml en la prueba cromo SOS.

Los compuestos de la invención son activos terapéuticamente in vivo en el modelo murino de infección por tuberculosis mejor que el principal fármaco antituberculosis isoniazida usado como control positivo. El 100% de los ratones sobrevivió. Todos los animales control murieron hasta el día 33.

El compuesto de la invención (especialmente el compuesto nº 2 = ejemplo 1 en las formas de realización) no es tóxico tras la administración por vía oral de dosis que varían hasta 2000 mg/kg, el compuesto fue bien tolerado por los animales en la primera y las siguientes 24 horas después de la introducción. Durante 7 días de investigaciones, el compuesto 2 no produjo cambios en el estado general y el comportamiento de los ratones, no afectó a la actividad motora y refleja, los ciclos de actividad y calma, al acicalamiento, el consumo de alimentos, no se produjeron casos de muertes de animales. La DL₅₀ para el compuesto 2 es > 2000 mg/kg.

Por tanto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de infección tubercular y otras infecciones micobacterianas, en seres humanos y en animales.

De acuerdo con lo anterior, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I. La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula I para usar en un procedimiento para el tratamiento...

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo.

en la que

R¹ y R² son, de forma independiente entre sí, NO₂, CN, trifluorometilo, halógeno, CONR⁷R⁸, COOR⁹, CHO, SO₂NR⁷R⁸ o OCF₃;

R³ y R⁴ son, de forma independiente entre sí, H o un grupo metilo;

R⁵ y R⁶ son, de forma independiente entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-8 miembros de la cadena, o

R⁵ y R⁶ juntos representan un radical bivalente -(CR⁹₂)m-

en la que m es 1-4, o R⁵ y R⁶ juntos representan el radical bivalente:

R⁷, R⁸ y R⁹ son, de forma independiente, H o un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R¹ representa NO₂, R² es CF₃, R³ y R⁴ son H, y R⁵ y R⁶ tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R¹ representa NO₂, R² es CN, R³ y R⁴ son H, y R⁵ y R⁶ tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R¹ y R² representan NO₂, R³ y R⁴ son H, y R⁵ y R⁶ tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R⁵ y R⁶ son, de forma independiente, grupos alquilo C_1-8.

6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(7, 12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,8,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,

2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,

2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,

2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de una composición farmacéutica.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la infección por tuberculosis o infección de lepra en mamíferos.

9. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en un procedimiento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la infección por tuberculosis o infección de lepra en mamíferos.

11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo la fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende la etapa siguiente:

tratar un compuesto de la fórmula siguiente:

en la que los sustituyentes R¹, R², R⁵ y R⁶ tienen el mismo significado tal como se ha definido en la reivindicación 1 y en la que R³ y R⁴ son hidrógeno, con H₂O/EtOH para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).