Uso de una mezcla de lactosa como sustancia auxiliar en la fabricación de un polvo de inhalación que contiene un principio activo,

de manera que la mezcla de lactosa se fabrica mediante un método, en el cual en una primera etapa se mezcla una lactosa soporte con un tamaño de partícula medio* de X50=17-50µm con una fracción de lactosa de un tamaño de partícula medio* inferior de X50<25µm, de tal forma que la fracción de lactosa con el tamaño de partícula inferior contiene un porcentaje elevado de lactosa amorfa, y en una segunda etapa la mezcla de lactosa así obtenida es expuesta a una relación de humedad del aire de al menos un 85% a una temperatura de 20-40ºC durante un intervalo de al menos 4 horas, y en una tercera etapa la mezcla de lactosa obtenida se expone a una etapa de secado, de manera que la lactosa se expone a una humedad del aire inferior al 20% al aumentar la temperatura durante un intervalo de como mínimo 1 hora. * medido con un difractómetro láser según el método de dispersión en seco

La presente invención se refiere a un método de fabricación nuevo para crear mezclas de lactosa modificadas, a dichas mezclas de lactosa así como a una composición de medicamentos en forma de polvo que se inhalan, que consta de uno o varios principios activos micronizados y de la lactosa modificada conforme a la invención.

Fundamento de la invención

Los principios activos, que deben estar disponibles de forma tópica para ser inhaladas, son accesibles habitualmente 10 por medio de una aplicación oral. Siempre que se verifique que esta vía debido a una propiedades especiales del principio activo o a unos requisitos especiales de la aplicación no se puede poner en práctica directamente, se deben aplicar las correspondientes medidas específicas de la 15 sustancia activa y del medio auxiliar en la aplicación técnica, de manera que dependiendo de las propiedades físico-químicas de la sustancia se pueda fabricar un producto estable reproducible técnicamente. Para sustancias, que se consideren críticas por su comportamiento en disolución, 20 existen las sustancias en polvo que se inhalan. Según ello, tanto la cantidad absoluta de esta sustancia activa, que se debe administrar en una aplicación, representa una exigencia especial de la fórmula, como también lo puede ser la estabilidad física (por ejemplo, el tamaño de partícula

25 aerodinámico, la dispersabilidad, las propiedades fisicoquímicas) de la sustancia activa micronizada, para el desarrollo y la fabricación de un polvo que se inhala. En la forma de aplicación del polvo que se inhala se emplean polvos de inhalación, que por ejemplo se encuentran

en las cápsulas apropiadas (inhaletas), e inhaladores de polvo. Asimismo se conocen otros sistemas en los cuales la cantidad de polvo que se va a aplicar se dosifica previamente (por ejemplo, blister), como los sistemas de multidosis. Alternativamente a ello se puede realizar una inhalación usando aerosoles de inhalación que por ejemplo se suspenden como gas impulsor en HFA134a, HFA227 o bien su mezcla.

Normalmente los polvos que se inhalan se fabrican, por ejemplo, en forma de cápsulas para inhalación, siguiendo una doctrina o método general, tal como se describe en DE-A-179 22 07. Otro aspecto significativo en el desarrollo de los polvos que se inhalan es, que en la aplicación inhaladora de la sustancia activa solamente van a parar a los pulmones partículas de un tamaño aerodinámico determinado. El tamaño de estas partículas (porcentaje inhalable) es del orden de los µm, típicamente entre 1 y 10 µm, preferiblemente inferior a 6µm. Dichas partículas se crean normalmente por micronización (por ejemplo, molienda por chorro de aire).

Se ha demostrado que la optimización de los polvos que se inhalan solamente de puede lograr en función de las propiedades de la sustancia activa de las lactosas que se ofrecen en el mercado, respectivamente, conforme a las propiedades del producto deseadas se elige la más apropiada. En función de las necesidades los fabricantes de lactosa ofrecen diferentes calidades. Para mejorar las propiedades del producto de los polvos que se inhalan se han propuesto una serie de posibilidades como que se puedan modificar y optimizar las lactosas que se pueden adquirir para fines de aplicación especiales (por ejemplo, DE 4140689).

Sin embargo, queda claro que las propiedades cristalinas y morfológicas dadas (en primer lugar en la superficie de la partícula) de la lactosa empleada equivalen a las propiedades del producto.

Los polvos que se inhalan, tal como se pueden fabricar

con los métodos actuales (por ejemplo, DE A-179 22 07) deben presentar además de la estabilidad química de la sustancia activa y de la composición del fármaco como tal unas propiedades constantes desde el punto de vista físico. Por ello se entiende que las propiedades del aerosol respecto a su comportamiento aerodinámico (por ejemplo, tamaño de partículas aerodinámico) deben mantenerse constantes. Esto significa que tanto para la sustancia activa micronizada como también para las sustancias activas empleadas en un producto, éstas se deben emplear en la forma más estable desde un punto de vista físico-químico. Para la lactosa vale por tanto una visión termodinámica, es decir que la lactosa se encuentra presente en condiciones normales en forma de alfa-lactosa monohidrato. Esto sirve en particular para la disposición crítica de la superficie de las partículas.

Se sabe que en la molienda de sustancias orgánicas debido al fuerte aporte de energía mecánica pueden aparecer trozos amorfos o modificaciones de la estructura cristalina que son inestables termodinámicamente.

Además se sabe que la lactosa puede presentarse en diversas formas (Coenraad F. Lerk, Physikalischpharmazeutische Eigenschaften von Lactose, Pharmazie in unserer Zeit, 16, 1987, Nr. 2;39-46).

Por ejemplo, durante la molienda de la lactosa o bien en el caso de un esfuerzo o carga mecánica determinada, la lactosa amorfa formada puede recristalizarse por medio de un método técnico conocido (por ejemplo, WO 92/18110 o WO 95/05805). A estos métodos les ocurre que exclusivamente se puede conseguir la degradación de trozos amorfos como los que aparecen después del proceso de micronizado. Sin embargo, estos procesos implican no obligatoriamente la destrucción de la beta-lactosa, que en este proceso de acondicionamiento, así como en las moliendas técnicas de lactosa pueden aparecer asimismo en un margen de tamaño de grano con un valor x50> 10

µm. Las partes inestables termodinámicamente, como por ejemplo la beta-lactosa, representan un factor incluso cuando están únicamente presentes en la superficie de la lactosa, lo que por ejemplo puede influir negativamente en la estabilidad a largo plazo y la estabilidad del almacenamiento de un polvo de inhalación. Incluso tras el uso de un método especial para la recristalización de trozos amorfos de lactosa, tal como los que se describen en la tecnología actual (ver para ello, por ejemplo, WO 92/18110 o bien WO 95/05805), se obtienen partículas, las cuales a pesar la recristalización de trozos amorfos que algunas veces existen, permiten reconocer una micro estructuración de las partículas, que puede equipararse a sectores con elevada energía superficial.

En la WO 01/76560 se ha publicado un método para la fabricación de un material soporte, en el cual se separaba la fracción de partículas pequeñas.

En la WO 02/07705 se ha publicado un método para la fabricación de un material soporte, que contiene partículas esféricas pero ninguna sección amorfa.

El cometido de la presente invención consiste en lograr un método a través del cual se puedan modificar las partículas de lactosa, de tal modo que por un lado (básicamente en la superficie) presenten una textura altamente cristalina de la modificación más estable termodinámicamente en condiciones normales, del monohidrato alfa-lactosa, y por ello las superficies de partículas sean tales que pueden ser descritas como extremadamente finas y libres de una microestructura. Descripción de la invención

El uso propuesto por la presente invención para solucionar el cometido anteriormente mencionado de una mezcla de lactosa como sustancia auxiliar en la fabricación de un polvo de inhalación que contiene un principio activo se caracteriza por que la mezcla de lactosa se fabrica mediante

un método, en el cual en una primera etapa se añade a una lactosa soporte con un tamaño de partícula medio, medido con un difractómetro láser conforme al método de dispersión en seco de X50 = 17-50 µm una fracción de lactosa con un tamaño de partícula medio más pequeño, medido con un difractómetro láser conforme al método de dispersión de X50<25 µm, de manera que la fracción de lactosa con el tamaño de partícula medio más pequeño contiene un porcentaje elevado de lactosa amorfa, y en una segunda etapa la mezcla de lactosa así obtenida se expone a una relación de humedad del aire de cómo mínimo un 85% a una temperatura de 20-40ºC durante un periodo de tiempo de al menos 4 horas, y en una tercera etapa la mezcla de lactosa obtenida se expone a una fase de secado, por lo que la lactosa se expone a una humedad del aire inferior al 20% con un aumento de la temperatura durante un periodo de tiempo de al menos 1 hora. Durante el proceso de mezcla de la mezcla anterior (de ambas calidades de lactosa) se pueden depositar sobre la lactosa soporte las partículas de lactosa amorfas, micronizadas, por la creación de una mezcla interactiva....

1. Uso de una mezcla de lactosa como sustancia auxiliar en la fabricación de un polvo de inhalación que contiene un principio activo, de manera que la mezcla de lactosa se fabrica mediante un método, en el cual en una primera etapa se mezcla una lactosa soporte con un tamaño de partícula medio* de X50=17-50µm con una fracción de lactosa de un tamaño de partícula medio* inferior de X50<25µm, de tal forma que la fracción de lactosa con el tamaño de partícula inferior contiene un porcentaje elevado de lactosa amorfa, y en una segunda etapa la mezcla de lactosa así obtenida es expuesta a una relación de humedad del aire de al menos un 85% a una temperatura de 20-40ºC durante un intervalo de al menos 4 horas, y en una tercera etapa la mezcla de lactosa obtenida se expone a una etapa de secado, de manera que la lactosa se expone a una humedad del aire inferior al 20% al aumentar la temperatura durante un intervalo de como mínimo 1 hora. * medido con un difractómetro láser según el método de dispersión en seco

2. Uso de la mezcla de lactosa conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque después de la primera etapa la mezcla de lactosa obtenida se expone a una humedad relativa de cómo mínimo un 90%.

3. Uso de la mezcla de lactosa conforme a una de las reivindicaciones anteriores 1 hasta 2, que se caracteriza porque después de la primera etapa la mezcla de lactosa obtenida pasa a una segunda etapa en la cual

a) se manipula de tal forma que se forma una superficie de lecho de polvo a ser posible grande b) que se expone a las condiciones mencionadas en la reivindicación 1 de la etapa de acondicionamiento, c) y luego en la etapa de secado conforme a la reivindicación 1 tiene lugar una reducción de la humedad relativa del aire a la que se expone la

39 muestra de lactosa.

4. Uso de la mezcla de lactosa conforme a una de las reivindicaciones anteriores 1 hasta 3, que se caracteriza porque el principio activo se elige del grupo que consta de betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDEIV, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4 o bien dos o tres combinaciones de los mismos.