NUEVO METODO PARA LA PREPARACION DE PERINDOPRIL ERBUMINA CRISTALINA.

Un procedimiento selectivo para la preparación de perindopril erbumina cristalina de fórmula (II)

Nuevo método para la preparación de perindopril erbumina cristalina.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de perindopril erbumina cristalina de fórmula (II)

La entidad química ácido (2S)-2-[(1S)-1-carbetoxibutilamino]-1-oxopropil-(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico de fórmula (I), conocida genéricamente como perindopril

y sus sales aceptables farmacéuticamente, especialmente la sal de perindopril con butilamina terciaria, esto es, perindopril erbumina de fórmula (II)

son inhibidores de ACE terapéuticamente valiosos, útiles para el tratamiento de la hipertensión.

El fármaco se comercializa como la sal de erbumina y fue aprobado en los EE.UU. el 30 de diciembre de 1993 para el tratamiento de la hipertensión. La etiqueta final del fármaco aprobado, comprimidos de ACEON®, establece que la perindopril erbumina es un polvo blanco cristalino con un peso molecular de 368,47 (ácido libre) o de 441,61 (forma de sal) y se disuelve libremente en agua (60% p/p), alcohol y cloroformo.

Se conocen varios métodos para la preparación de perindopril y perindopril erbumina, así como métodos para la preparación de compuestos útiles como productos intermedios para la preparación de perindopril y perindopril erbumina. Un breve sumario de tales métodos se da a continuación en el presente texto.

La patente de EE.UU. nº 4.508.729, que es la patente de producto del perindopril, describe un método para la preparación de la sal monoamónica de perindopril, como una mezcla de dos diastereómeros, que implica la aminación reductora de (2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol con ácido pirúvico en presencia de cianoborohidruro sódico. El (2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol se prepara a su vez por reacción de (2S)-2-etoxicarbonilperhidroindol con L-BOC.-alanina para dar (2S)-N-[(S)-BOC.-alanil]-2-etoxicarbonilperhidroindol, que en la eliminación en etapas de los grupos protectores carboxilo y amino da (2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol. La síntesis se representa esquemáticamente en el presente texto a continuación.

Sin embargo, este método da el perindopril en forma de una mezcla de dos diaestereómeros, de los cuales solamente uno es un producto terapéutico. Además, en la patente no se dispone de ninguna descripción de cómo se separan los diaestereómeros para dar perindopril, que tiene la configuración (S) deseada para todos los centros quirales de la molécula, ni se describe ningún método de cómo puede prepararse la sal de terc-butilamina, esto es, la perindopril erbumina.

Además, el método implica la protección del grupo amino del resto de alanina como el grupo t-BOC, que necesita el uso de ácido trifluoroacético corrosivo para su subsiguiente eliminación, haciendo así que el método resulte no atractivo desde el punto de vista industrial.

La patente de EE.UU. nº 4.902.817 describe un procedimiento estereoselectivo para la síntesis industrial de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, que comprende la reacción de hidrocloruro de etil-L-norvalinato con ácido pirúvico bajo condiciones de hidrogenación catalítica. La N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina así obtenida es un producto intermedio clave para el perindopril. La síntesis se representa esquemáticamente en el presente texto a continuación.

Sin embargo, esta patente no proporciona ningún método que permita la preparación de perindopril o de perindopril erbumina a partir de la N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina así obtenida.

El documento EP 0 309 324 describe otro método para la síntesis del diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxi- butil]-(S)-alanina, un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende la reacción de L-alanina bencil éster p-toluenosulfonato con amoníaco para formar la base libre, que es condensada con a-bromo valerato de etilo para dar una mezcla racémica de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y N-[(R)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina. El isómero (S) se separa por resolución con ácido maleico y la subsiguiente eliminación del grupo bencil éster proporciona el diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, que puede seguir siendo elaborado para dar perindopril y perindopril erbumina.

Sin embargo, esta patente tampoco proporciona ningún método que permita la preparación de perindopril o perindopril erbumina a partir de la N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina así obtenida.

El documento WO 01/56353 describe otro método más para la preparación del diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende hacer reaccionar piruvato sódico con éster de L-norvalina bajo condiciones reductoras usando paladio sobre carbono como catalizador.

Sin embargo, esta patente tampoco proporciona ningún método que permita la preparación de perindopril o de perindopril erbumina a partir de la N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina así obtenida.

El documento WO 01/56972 describe otro método más para la preparación del diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende hacer reaccionar l-alanina y ácido etil 2-oxo-pentanoico bajo condiciones de hidrogenación catalítica, y aislar el producto a un pH entre 3 y 3,5, seguido por cristalización.

Sin embargo, esta patente tampoco proporciona ningún método que permita la preparación de perindopril o de perindopril erbumina a partir de la N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina así obtenida.

El documento EP 1 256 590 describe un procedimiento para la preparación de ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico, un producto intermedio para el perindopril, que comprende la reacción de ácido (2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxílico con t-BOC-L-alanina para formar el compuesto amida, seguida por hidrogenación para dar ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico, que puede seguir siendo elaborado para dar perindopril.

Sin embargo, esta patente no proporciona ningún método que permita la preparación de perindopril o de perindopril erbumina a partir del ácido (2S, 3aS, 7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico así obtenido.

El documento WO 96/33984 describe N-sulfoxi anhídridos de N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil/butil-S-alanina, y un procedimiento para la preparación de varios inhibidores de ACE incluyendo perindopril, usando dichos compuestos N-sulfoxi anhídrido. El N-sulfoxi anhídrido se prepara a su vez haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de ácido carboxílico con compuesto N-(clorosulfinil)-heterocíclico, en donde el heterociclo es un alquil imidazol, benzimidazol, tetrazol u otros compuestos heterocíclicos similares.

Sin embargo, esta solicitud de patente describe específicamente métodos detallados para la síntesis de trandolapril, pero no de perindopril.

El documento GB 2 095 252 reivindica ciertos compuestos heterocíclicos N-(aminoalcanoil sustituidos) que tienen actividad antihipertensora y de inhibición de ACE, y un procedimiento para la preparación de los mismos, que comprende una reacción de formación de amida de un compuesto amina adecuado y los derivados reactivos del compuesto de ácido carboxílico adecuado. Los derivados...

1. Un procedimiento selectivo para la preparación de perindopril erbumina cristalina de fórmula (II)

que muestra el siguiente patrón de difracción de rayos X (polvo),

que comprende la reacción de una solución de perindopril de fórmula (I),

en un disolvente elegido entre N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas inferiores, con butilamina terciaria, y la cristalización de la sal de erbumina así obtenida calentando a reflujo la mezcla de reacción, filtrando en caliente, enfriando gradualmente a una temperatura entre 20ºC y 30ºC y enfriando más a una temperatura entre 0ºC y 15ºC durante 30 minutos a 1 hora, y finalmente filtrando y secando los cristales, siendo elegidos dichos dimetil acetales de aldehídos alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas inferiores entre dimetoximetano, 1,1-dimetoxietano y 2,2-dimetoxipropano.