NUEVA FORMULACION DE DOSIFICACION.

Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de tipo tableta, en el que el ingrediente farmacéuticamente activo de la fórmula I

Nueva formulación de dosificación.

La presente invención se refiere a nuevos procesos de fabricación de composiciones galénicas y, en particular, a composiciones galénicas para la administración oral de medicamentos.

Las formas de dosificación oral se diseñan para permitir una disponibilidad suficiente del compuesto activo en su sitio de acción. La biodisponibilidad de un fármaco depende de varios parámetros, por ejemplo la naturaleza físico-química del compuesto activo, la forma de dosificación, así como de factores fisiológicos.

Muchas sustancias obtenidas por descubrimientos farmacológicos modernos son problemáticas porque su biodisponibilidad es insuficiente. Tales moléculas presentan a menudo una solubilidad acuosa muy baja y una solubilidad limitada en aceites. Por otro lado, muchas sustancias presentan efectos alimenticios significativos, es decir, cuando los fármacos y ciertos alimentos se toman al mismo tiempo, pueden interaccionar de manera que disminuyen la eficacia del fármaco ingerido o reducen la absorción de los nutrientes del alimento. Además, los suplementos vitamínicos y herbáceos tomados junto con la medicación prescrita pueden dar lugar a reacciones adversas.

Algunos ejemplos de la interacción de los alimentos con los fármacos son los siguientes:

Ahora se ha encontrado que un grupo de antagonistas de receptor de NK-1 de la fórmula

en la que

R² y R^2' con independencia entre si son hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, alcoxi inferior o ciano;

y, cuando n es 1, R² y R^2', además de los sustituyentes anteriores puede formar un resto -CH=CH-CH=CH-, sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y alcoxi inferior;

R³ y R^3' son hidrógeno, alquilo inferior o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo;

es una amina terciaria cíclica que puede tener un heteroátomo adicional, elegido entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, en la que cualquier azufre que esté presente en el anillo es tio o puede oxidarse a sulfóxido o dióxido de azufre, a través del cual dicha amina terciaria cíclica se une directamente al resto de la molécula o bien se une mediante un grupo de engarce del tipo -(CH₂)_nN(R⁵)-;

n, p y q con independencia entre sí son un número de 1 a 4; y

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, en forma cristalina, que es prácticamente insoluble en agua (por ejemplo <0,0001 mg/ml) y en un jugo gástrico simulado (por ejemplo 0,08 mg/ml) a 25ºC, pueden formularse en una formulación de dosificación que es idónea y aplicable a pacientes humanos. Tal formulación permite superar el inconveniente de la práctica insolubilidad en el jugo intestinal simulado de estos compuestos. La formulación de dosificación preferida es una tableta de 400 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de la fórmula I son compuestos conocidos y se han descrito en el documento EP 1,035,115 como antagonistas activos de receptores de NK1 para el tratamiento de trastornos del SNC, como son la depresión, la ansiedad y la emesis.

Un compuesto preferido de la fórmula I es el compuesto 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, que tiene la fórmula estructural

y que presenta las insolubilidades recién mencionadas, es decir, <0,0001 mg/ml en agua y soluciones tampón acuosas de pH 3,0-7,0.

Con el objetivo principal de aumentar la biodisponibilidad y disminuir los efectos secundarios, como son los efectos causados por el alimento en una tableta de 400 mg, se ha investigado una nueva estrategia de formulación galénica. Se ha encontrado que la estrategia de la extrusión de masa fundida caliente (HME) resuelve los problemas antes mencionados.

El objeto de la presente invención es un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de tipo tableta, en el que el ingrediente farmacéutico activo de la fórmula I o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo y un poloxámero soluble en agua se procesan simultáneamente mediante la extrusión de masa fundida caliente antes de mezclarlos con los demás ingredientes y en el que la composición de tableta puede recubrirse posteriormente con una composición que contenga un sistema de recubrimiento de tipo película de liberación inmediata y agua purificada.

Se ha encontrado que la estrategia de la extrusión de masa fundida caliente (HME), en la que el ingrediente activo y un poloxámero soluble en agua, por ejemplo el poloxámero 188 (Lutrol F68), un aglutinante de tableta y un agente humectante, son los únicos componentes que se procesan a través de la extrusora, conduce a una dispersión sólida microcristalina que tiene un tamaño de partículas pequeño, una dispersabilidad aceptable de las partículas y unas características de disolución que, cuando se combinan con los demás excipientes, producen una tableta que tiene las características de disolución deseadas en un fármaco.

Las siguientes definiciones de términos generales que se emplean aquí se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Cabe señalar que, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares un, una, el y la incluyen también a las formas plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

El término alquilo inferior denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquilo inferior incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.

El término...

1. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de tipo tableta, en el que el ingrediente farmacéuticamente activo de la fórmula I

en la que

R² y R^2' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, alcoxi inferior o ciano;

y, cuando n es 1, R² y R^2', además de los sustituyentes anteriores puede formar un resto -CH=CH-CH=CH-, sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y alcoxi inferior;

R³ y R^3' son hidrógeno, alquilo inferior o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo;

es una amina terciaria cíclica que puede tener un heteroátomo adicional, elegido entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, en la que cualquier azufre que esté presente en el anillo es tio o puede oxidarse a sulfóxido o dióxido de azufre, a través del cual dicha amina terciaria cíclica se une directamente al resto de la molécula o bien se une mediante un grupo de engarce del tipo -(CH₂)_nN(R⁵)-;

n, p y q con independencia entre sí son un número de 1 a 4;

alquilo inferior denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo,

y un poloxámero soluble en agua se procesan simultáneamente por extrusión de masa fundida caliente, antes de mezclarse con los demás ingredientes, y en el que la composición de la tableta puede revestirse posteriormente con una composición que consta de un sistema de recubrimiento de tipo película de liberación inmediata y agua purificada.

2. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 1, que consiste en los pasos siguientes:

1) mezclar el ingrediente farmacéuticamente activo con un poloxámero soluble en agua,

2) fabricar el material extrusionado de masa fundida caliente a partir de la mezcla pulverulenta del paso 1,

3) pasar el material extruido a través de una máquina tamizadora con el fin de obtener un material molido. Puede ser necesario más de un paso de tamizado con el fin de obtener material dentro del intervalo deseado de tamaños de partícula,

4) mezclar el material extruido molido del paso 3 en primer lugar con la(s) carga(s) de relleno y un desintegrante,

5) preparar la mezcla final mezclando la mezcla resultante del paso 4 con los auxiliares de proceso y lubricantes y

6) comprimir la mezcla final, obtenida en el paso 5, con el fin de obtener tabletas.

3. Una composición farmacéutica de tipo tableta, fabricada con arreglo a las reivindicaciones 1 ó 2, que contiene:

4. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que la tableta contiene 400 mg de un ingrediente activo de la fórmula I.

5. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que el ingrediente activo es la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.

6. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que el poloxámero soluble en agua es un copolímero de bloques de óxido de etileno (POE) o de óxido de propileno (POP).

7. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 6, en la que el poloxámero soluble en agua es el Lutrol F68.

8. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que la carga de relleno es una mezcla de almidón de maíz, celulosa microcristalina y alcoholes de azúcar.

9. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 8, en la que la carga de relleno es Pure-Cote o Pure-Bind o Pure-Dent o Pure Gel o Pure-Set o Melojel o Meritena o Paygel55 o Perfectamyl D6PH o Purity 21 o Purity 82 6 o Tablet White y Avicel o Vivapur o Vivacel o Emcocel y Parteck M 200.

10. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que el auxiliar de proceso es el dióxido de silicio coloidal.

11. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 10, en la que el auxiliar de proceso es el Aerosil 380 o el Cab-O-Sil.

12. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que el desintegrante es el Polyplasdone XL.

13. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, en la que el lubricante es el estearato magnésico.

14. Una composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 3, que contiene: