Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

Moduladores de interleucina-1 y del Factor-a de Necrosis Tumoral, síntesis de dichos moduladores y métodos de utilización de dichos moduladores.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos químicos y composiciones farmacéuticas, incluyendo nuevos compuestos químicos y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles en el tratamiento de varias enfermedades y estados patológicos. La invención también se refiere a métodos para sintetizar productos naturales y nuevos compuestos químicos estructuralmente relacionados. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos análogos y a procesos para la preparación de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles en el tratamiento de, por ejemplo, inflamación, cáncer, caquexia, enfermedades cardiovasculares, diabetes, otitis media, sinusitis y rechazo de transplantes.

Antecedentes de la invención

Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae), la cual se encuentra en forma nativa en la Isla Cheju, República de Corea, se ha utilizado tradicionalmente como remedio para, por ejemplo, neuralgia, parálisis y lumbago. Varios componentes útiles, incluyendo el ácido acantoico, un compuesto que tiene la estructura química de la Fórmula (I), se ha aislado de la corteza de la raíz de este árbol. Además, ciertos análogos del compuesto de Fórmula (I), por ejemplo, en donde el grupo COOH se reemplaza por un grupo metanólico, por un éter metil-acetílico, por un grupo metilo y por un éster metílico también se han aislados cada uno de la corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae). Ver Kim, Y. H. y Chung, B. S. J. Nat. Prod., 51, 1080-83 (1988). (Los nombres químicos apropiados de estos análogos se proporcionan en esta referencia).

El compuesto de Fórmula (I), también conocido como ácido acantoico, se ha reportado que tiene ciertos efectos farmacológicos, incluyendo, por ejemplo, actividad analgésica y anti-inflamatoria. El compuesto de Fórmula (I) también exhibe una toxicidad muy baja; 1000 mg/kg es la dosis letal mínima (MLD) cuando se administra a una rata. Ver Lee, Y. S., "Pharmacological Study for (-)-Pimara-9(11),15-diene-19-oic Acid, A component of Acanthopanax koreanum Nakai", Tesis doctoral, Dept. de Famacia, Seoul National University, Korea (1990). El compuesto de la Fórmula (I) y/o sus análogos que existen de manera natural, pueden exhibir estos efectos farmacológicos conocidos inhibiendo la migración de leucocitos y la síntesis de prostaglandina E₂ (PGE₂) y es un efector sospechoso de producción tanto de interleucina-1 (IL-1) como del factor-a de necrosis tumoral (TNF-a). Adicionalmente, un proceso para la preparación del ácido acantoico y el uso del ácido acantoico para el tratamiento de enfermedades inmunes se encuentran descritos en la Publicación de Patente Internacional WO 95/34300 (21 de diciembre de 1995).

También, el compuesto de la Fórmula (IA), ácido kauranoico y el análogo del éster metílico correspondiente del compuesto de la Fórmula (IA), así como los análogos de reducción metanólica del compuesto de la Fórmula (IA) se han aislado de la corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae). Ver Kim, Y. H. y Chung, B. S. J. Nat. Prod., 51, 1080 (1988). (El nombre químico apropiado del ácido kauranoico, ácido (-)-kaur-16-en-19-oico y de los análogos conocidos del ácido kauranoico se proporcionan en esta referencia).

El Factor-a de Necrosis Tumoral (en la presente "TNF-a" o "TNF") y/o la interleucina-1 (en la presente "IL-1") se encuentran involucrados en varias vías bioquímicas y, así son moduladores altamente deseados de la actividad o la producción de TNF-a y/o IL-1, especialmente moduladores nuevos de la actividad de TNF-a y/o IL-1 o compuestos nuevos que influencien la producción de cualquiera de TNF-a o IL-1 o ambos. Tales compuestos y clases de compuestos serían valiosos para mantener el sistema inmune humano y para tratar enfermedades tales como por ejemplo, pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide y enfermedades que convencionalmente no se consideran que sean trastornos inmunes, tales como cáncer, enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes y rechazo de transplantes.

Aunque se conocen numerosas enfoques para regular la producción del Factor-a de Necrosis Tumoral y de Interleucinas, son altamente deseables nuevos enfoques, compuestos y formulaciones farmacéuticas para regular la producción de Factor-a de Necrosis Tumoral y de Interleucinas y durante mucho tiempo se han buscados por aquellos expertos en la técnica.

El documento WO 95/34300 describe un proceso para la preparación de ácido acantoico y composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto.

F. S. Knudsen et al., Phytochemistry 1986, Vol. 25, n.º 5, 1240 a 1242, describen diterpenos de pimaradieno de Mikania triangulavis.

Y. H. Kim y B. S. Chung, Journal of Natural Products, 1988, Vol. 51, n.º 6, 1080 a 1083, describen diterpenos de pimaradieno de Acanthopanax koreanum.

El documento WO 99/37600 describe derivados de diterpenos y agentes analgésicos antiinflamatorios que comprenden los mismos.

Sumario de la invención

Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II). Con respecto a los compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II), la invención es:

en la que los grupos R se definen en la reivindicación 1.

Los compuestos de la invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos descritos, opcionalmente en conjunto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son útiles como, por ejemplo, analgésicos, anti-inflamatorios, en el tratamiento de trastornos inmunes y auto-inmunes, como agentes anti-cáncer o anti-tumor y son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes, otitis media, sinusitis y/o rechazo de transplantes. Particularmente, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmulas (II) puede utilizarse como un agente anti-cáncer, anti-tumor, agente anti-viral y puede ser útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes, otitis media, sinusitis y/o rechazo de trasplante.

La invención también proporciona métodos nuevos para sintetizar los compuestos descritos anteriormente y sus análogos, que comprende la etapa de realizar una reacción de Diels-Alder haciendo reaccionar un dieno que tiene dos o más anillos con un compuesto dienófilo, para producir un compuesto resultante que tiene tres o más anillos; y proporcionar el compuesto sintético deseado. La reacción de Diels-Alder, junto con la selección del dieno y el dienófilo, proporciona flexibilidad en la síntesis de una variedad de compuestos de la invención y permite el uso de archivos químicos combinatoriales de compuestos de la invención, para usarse en ensayos biológicos, incluyendo pruebas clínicas.

Breve descripción de las figuras

La Fig.1 representa la estructura del ácido acantoico y el éster metílico del ácido acantoico, una vista estereoquímica del ácido acantoico y una vista de tipo estructura principal de ciertos compuestos.

La Fig.2 representa el análisis retrosintético y asociaciones de enlaces estratégicas de ciertos compuestos.

La Fig.3 representa enfoques seleccionados para la construcción del anillo AB de ciertos compuestos incluyendo: el enfoque de Wenkert para la síntesis del ácido (pm) podocárpico, el enfoque de Welch a la síntesis del ácido (pm) podocárpico y el enfoque de DeGrot a la síntesis del ácido (pm) podocárpico.

La Fig.4 representa un esquema sintético esquemático (Esquema 1) de la síntesis del sistema de anillo AB del ácido acantoico y ciertos compuestos.

La Fig.5 representa un esquema sintético (Esquema 2) por el cual puede completarse la síntesis...

1. Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

en la que:

R₃ a R₅, R₇, R₈, R₁₁ a R₁₃ son, cada uno de ellos, hidrógeno,

R₂, R₆ y R₉ son, cada uno de ellos, metilo,

R₁₀ es CH₂,

R₁ se selecciona de entre residuos de acilo C₁-C₁₂ no sustituido; -CO-NH(C₂-C₁₂), en la que (C₂-C₁₂) no está sustituido o se sustituye con -CO₂R₀, en la que R₀ se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C₁-C₂₀ no sustituido, cicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, bencilo no sustituido, y heteroarilo no sustituido; -CO-N(C₁-C₁₂)(C₁-C₁₂) en la que (C₁-C₁₂) no está sustituido; y alcoholes C₂-C₁₂ no sustituidos; y

R₁₄ y R₁₅ se seleccionan por separado de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C₁-C₆ no sustituido, alquenilo C₂-C₆ no sustituido, alcohol C₁-C₆ no sustituido, y arilo C₅-C₆ no sustituido.

2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁₄ y R₁₅ es, cada uno de ellos, hidrógeno.

3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁₅ es hidrógeno, y R₁₄ se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, alcoholes C₂-C₆, alquilos C₂-C₆, alquenilos C₂-C₆ y arilos C₅-C₆.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3 para ser usado como medicamento.