Microesferas de estradiol y colesterol en proporción molar 1:1 con un EDR de 6% o menos

Micropartículas constituidas por estradiol y colesterol.

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional número de serie 60/477.939, presentada en 13 de junio de 2003, y es divisional de la solicitud de Patente europea 04736545.7.

La presente invención está dirigida a microesferas de estradiol y colesterol que son habituales en formulaciones farmacéuticas como anticonceptivos y en la terapia de sustitución de hormonas. Las formulaciones son preparadas para liberación prolongada o retardada y para facilitar la administración a intervalos aproximados de cuatro semanas o más.

Antecedentes de la invención

El ciclo ovárico/menstrual es un evento complejo caracterizado por una fase folicular, rica en estrógenos y, después de la ovulación, una fase lútea rica en progesterona. Cada una de las fases dura aproximadamente 14 días teniendo como resultado un intervalo intermenstrual de unos 28 días. El tejido del endometrio responde a los cambios de niveles hormonales.

El inicio de la menstruación es el comienzo de un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como día uno. Durante un periodo de cinco a siete días, las capas superficiales del endometrio, que han crecido y se han desarrollado durante el ciclo ovárico/menstrual anterior, se desprenden porque la desaparición del cuerpo lúteo en el ciclo menstrual no fértil está asociada con la pérdida de secreción de progesterona. La maduración ovárica folicular tiene lugar progresivamente con el resultado de un aumento de los niveles circulantes de estrógeno, lo que a su vez conduce a una nueva proliferación del endometrio.

La ovulación folicular ovárica dominante está sometida a un ciclo medio, en general entre los días del ciclo menstrual 12 a 16 y se convierte de una fuente predominantemente de estrógeno a una fuente predominantemente de progesterona (cuerpo lúteo). El nivel creciente de progesterona en la sangre convierte el endometrio proliferativo en una fase secretora en la que la proliferación de tejidos se reduce rápidamente, conduciendo a la formación de glándulas u órganos endométricos. Cuando el oocito ovulado es fertilizado de forma viable y continua su progresivo fraccionamiento embriónico, el endometrio secretor y el conceptus pueden interaccionar para producir la implantación, que empieza de seis a ocho días después de la fertilización.

Si se tiene que determinar un embarazo por implantación, el embrión se fijará y desarrollará en el endometrio secretor y empezará a producir gonadotrofina coriónica humana (HCG). La HCG estimula a su vez la función ampliada del cuerpo lúteo, es decir, la función de la progesterona sigue siendo elevada y no tiene lugar flujo menstrual en el ciclo menstrual fértil. Entonces queda determinado el embarazo.

En el ciclo menstrual no fértil, el nivel decreciente de progesterona en la sangre provoca que el tejido endométrico se desprenda. Esto inicia un ciclo menstrual subsiguiente.

Dado que la proliferación endométrica sirve para preparar al útero para un embarazo inminente, la manipulación de hormonas para el entorno uterino puede proporcionar efecto anticonceptivo. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos disminuyen la secreción de hormonas de estimulación de folículos por inhibición retroalimentada. En ciertas circunstancias los estrógenos pueden inhibir también la determinación de la secreción de hormonas, nuevamente por retroalimentación negativa. En circunstancias normales, la fijación del estrógeno circulante que se observa antes de la ovulación induce la aparición brusca de hormonas gonadotrópicas que tiene lugar justamente antes de la ovulación y que resulta en esta última. Elevadas dosis de estrógenos pueden impedir la concepción probablemente debido a la interferencia con la implantación.

Las progestinas pueden proporcionar también efecto anticonceptivo. La progesterona endógena es responsable de cambios progestacionales en el endometrio y cambios cíclicos de células y tejidos en el cérvix y en la vagina. La administración de progestina provoca que el moco cervical se espese, adquiera tenacidad y carácter celular, lo que se cree que dificulta el transporte de espermatozoides. La administración de progestina inhibe también la secreción de hormonas luteinizantes y bloquea la ovulación en humanos.

Existe una serie de formulaciones anticonceptivas actualmente en el mercado que pueden ser clasificadas fácilmente en varios tipos generales. El primero de éstos es conocido como formulaciones monofásicas. Las formulaciones monofásicas contienen una cantidad constante de estrógeno y de progestina. Los efectos secundarios molestos con pastillas de formulación monofásica dependen del equilibrio entre el componente de estrógeno y de progestina. Por ejemplo, con una pastilla relativamente predominante en progestina, la formulación resultará a lo largo del tiempo en un agotamiento tanto de los receptores de estrógeno como de progestina. El resultado, que puede ser esperado, es un endometrio subestimulado o atrófico que puede provocar eventualmente amenorrea sin pastillas ("un-pill") o sangrado o aparición de manchas debido a una epitelización reducida. Por otra parte, con una preparación estrogénica relativamente dominante es posible que la utilización prolongada pueda resultar en crecimiento endométrico con el desarrollo de estroma frágil no soportado y subsiguiente formación de manchas o sangrado abundante.

Nuevas formulaciones conocidas como trifásicos tienen niveles variables de estrógeno y progestina; en muchos casos consisten en niveles relativamente constantes de estrógeno con un incremento por etapas de progestina durante el ciclo. Este modelo de administración de estrógeno y progestina tiene como resultado una formulación estrogénica relativamente dominante al inicio del paquete con actividad progestigénica creciente hacia el final del paquete. La estabilidad endométrica puede ser mejor con estas pastillas dado que la actividad estrogénica al inicio del paquete induce tanto los receptores de estrógeno como los de progestina, haciendo el endometrio sensible a los niveles incrementados de progestina hacia el final del paquete. La actividad de la progestina produce estroma endométrico más denso y más estable si bien la duración relativamente larga de la exposición a progestina, hacia el final del paquete, puede conducir todavía a reducción de receptores de estrógeno y de progestina y de su actividad.

Un problema significativo con este tipo de formulación es la baja dosis de esteroides al inicio del paquete, lo que hace estas pastillas vulnerables a las interacciones medicamentosas o a la falta de administración de pastillas que puede conducir a ovulación por sorpresa. El inicio del paquete es el momento crítico en términos de ovulación por sorpresa dado que el usuario acaba de completar un intervalo de siete días sin medicamento durante el cual puede iniciarse el desarrollo folicular. Incluso si no tiene lugar el embarazo, la ovulación por sorpresa puede conducir a un control desfavorable del ciclo.

El 17-ß-estradiol (E₂) es el estrógeno natural más potente que se encuentra en los seres humanos y es el producto de secreción principal del ovario. Se oxida fácilmente en el cuerpo pasando a estrona E, que a su vez puede ser hidratada a estriol. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado en el que existe una interconversión libre entre E₁ y estradiol. Estos tres estrógenos naturales son expulsados en la orina como glucurónidos y sulfatos junto con una serie de productos menores relacionados en complejos solubles en agua. Es bien conocido que después de la administración oral de E2 micronizada, la circulación incremental de estrógeno es principalmente de la especie menos activa E1, que alcanza una concentración máxima o pico muchas veces mayor que la de E2. La conversión de E2 en E1 y subsiguientemente en otros metabolitos tiene lugar durante la absorción desde el intestino y paso por el hígado. Este metabolismo extenso limita notablemente la efectividad oral de los estrógenos naturales y de sus ésteres. Realmente, a causa de su eficacia oral limitada, E2 y sus ésteres son administrados generalmente por inyecciones intramus- culares.

La progesterona (P4) es la progestina natural activa, que es presente en el cuerpo lúteo, la placenta y córtex adrenal. Igual que E2, P4 es asimismo ineficaz por administración oral a causa de su metabolismo rápido en el epitelio intestinal y en el hígado, y por lo tanto se administra solamente por vía intramuscular.

A causa de su efectividad...

1. Microesferas de estradiol y colesterol en proporción molar 1:1 con un EDR de 6% o menos.

2. Microesferas, según la reivindicación 1, que tienen espectros cristalográficos por rayos X sustancialmente iguales al de la figura 14.

3. Microesferas, según la reivindicación 1, en las que el estradiol consiste en una forma hemicristalina en la que 50-60% es amorfa y 40-50% es cristalina.

4. Microesferas, según la reivindicación 1, en las que el estradiol se encuentra en forma hemicristalina que es 55% amorfa y 45% cristalina.

5. Microesferas, según la reivindicación 1, en las que el estradiol es 17-ß-estradiol.