Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) con una afinidad por el oxígeno superior a la de la sangre completa para su utilización en un método de aumento de la estabilidad hemodinámica de un paciente normovolémico sometido a intervención quirúrgica

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a métodos para aumentar la estabilidad hemodinámica de un paciente que se somete a intervención quirúrgica administrando una composición que comprende un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina. En una realización, la presente invención, se refiere a la utilización de hemoglobinas modificadas con óxido de polialquileno con cooperativismo reducido y una gran afinidad por el oxígeno para aumentar la descarga de oxígeno como medida preventiva para evitar las complicaciones relacionadas con la estabilidad hemodinámica durante la intervención quirúrgica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La sangre es el medio para suministrar oxígeno y nutrientes y retirar los productos residuales de los tejidos. La sangre se compone de plasma en el que están en suspensión los glóbulos rojos (RBC o eritrocitos), los glóbulos blancos (WBC) y las plaquetas. Los glóbulos rojos comprenden aproximadamente el 99º% de las células en la sangre, y su principal función es el transporte de oxígeno a los tejidos y la eliminación del dióxido de carbono de los mismos.

El ventrículo izquierdo del corazón bombea la sangre a través de las arterias y de las arteriolas más pequeñas del sistema circulatorio. La sangre entra a continuación en los capilares donde se produce la mayoría del suministro de oxígeno, del intercambio de nutrientes y de la extracción de los productos residuales celulares. (véase, p. ej., A. C. Guyton, “Human Physiology And Mechanisms of Disease” (3ªed.,

W. B. Saunders Contiene., Filadelfia. Pa.), págs. 228-229 (1982)). Después, la sangre circula a través de las vénulas y de las venas en su retorno a la aurícula derecha del corazón. Aunque la sangre que vuelve al corazón es pobre es oxígeno en comparación con la que se bombea desde el corazón, cuando en descanso, la sangre que retorna todavía contiene aproximadamente el 75% del contenido de oxígeno original.

La proteína hemoglobina realiza la función de oxigenación reversible (es decir, el suministro de oxígeno) de los RBC. En los mamíferos, la hemoglobina tiene un peso molecular (P.M.) de aproximadamente 64.000 Daltons y está compuesta de aproximadamente 6% de hemo y 94% de globina. En su forma natural, contiene dos pares de subunidades (es decir, es un tetrámero), conteniendo cada una un grupo hemo y una cadena polipeptídica de globina. En solución acuosa la hemoglobina está presente en equilibrio entre las formas tetrámera (P.M. 64.000 Daltons) y dimérica

(P.M. 32.000 Daltons). Fuera de los RBC, los dímeros son excretados prematuramente por los riñones (vida media en el plasma de aproximadamente 2 a 4 horas). Junto con la hemoglobina, los RBC contienen estroma (membrana de RBC), que comprende proteínas, colesterol y fosfolípidos.

Debido a la demanda de productos sanguíneos en hospitales y otras instalaciones, se ha dirigido extensa investigación al desarrollo de sustitutos de la sangre. Un “sustituto de la sangre” es un producto sanguíneo que es capaz de transportar y suministrar oxígeno a los tejidos. Los transportadores de oxígeno basados en la hemoglobina (HBOC) son sustitutos de la sangre que contienen hemoglobinas. Los HBOC tienen numerosas utilizaciones, incluyendo el reemplazamiento de la pérdida de sangre durante los procedimientos quirúrgicos y después de la hemorragia aguda, y para procedimientos de reanimación después de lesiones traumáticas. Esencialmente los HBOC pueden utilizarse para cualquier propósito en el que la sangre de bancos se administra actualmente a los pacientes. Véase, p. ej., las Pat. de EE.UU. nº 4.001.401 de Bonson et al., y nº 4.061.736 de Morris et al.).

El desarrollo de los HBOC es especialmente importante dado el hecho de que el suministro de sangre humana actual es limitado. Por esta razón la sangre humana se utiliza normalmente en circunstancias en las que es clínicamente necesaria. Esto normalmente significa que la sangre humana no es apropiada para uso profiláctico, tal como “dopado de sangre” (es decir, administración de sangre completa con el fin de aumentar el rendimiento incrementando la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre). Por consiguiente, ni la utilización de sangre completa ni los HBOC para indicaciones profilácticas están extendidos, y en la mayoría de los casos se considera que es una práctica algo cuestionable.

La administración de los HBOC a pacientes antes de la intervención quirúrgica ha sido sugerida anteriormente en combinación con la extracción de sangre autógena de los pacientes (es decir, hemodilución normovolémica aguda o “ANH”) que podría ser devuelta después en el procedimiento, si se necesita, o después de la intervención quirúrgica. Véase, por ejemplo, el procedimiento PCT WO 98/37909. Dichos pacientes se consideran en la presente memoria que no son “normovolémicos” en el momento de la intervención quirúrgica. Sin embargo, este procedimiento no se dirige a la necesidad de medidas profilácticas para evitar los efectos primarios perjudiciales de los procedimientos quirúrgicos tal como la estabilidad hemodinámica, y solamente se dirige a los efectos secundarios a la pérdida de sangre asociada a la intervención quirúrgica.

Aumentar la estabilidad hemodinámica durante la intervención quirúrgica que requiere anestesia general es importante por dos razones fundamentales. En primer lugar, la inestabilidad hemodinámica producida por la pérdida de sangre o por otros factores puede conducir a lesión tisular e incluso la muerte. Por ejemplo, la hipotensión hemorrágica y el choque anafiláctico son condiciones que proceden de una pérdida de sangre significativa que conduce a la oxidación reducida de los tejidos. Para los pacientes con dichas afecciones, es deseable y con frecuencia crítico para su supervivencia estabilizar su presión sanguínea y aumentar la cantidad de oxígeno suministrado a los tejidos del cuerpo por sus sistemas circulatorios.

En segundo lugar y aun más importante, la inestabilidad hemodinámica, aún menor y transitoria, puede afectar la recuperación posquirúrgica del paciente. Esta inestabilidad puede ocurrir en cualquier parte en todo el cuerpo, y se manifiesta a menudo como un “episodio hipotensor”, que normalmente se registra como una disminución de la presión sanguínea. Dichos episodios pueden producirse como resultado de fluctuaciones de propiedades hemodinámicas localizadas durante la anestesia general, aunque no exista ninguna pérdida de sangre. Estos episodios pueden producir lesiones cognitivas y otras complicaciones que empeoran la recuperación tras la intervención quirúrgica. Por ejemplo, los pacientes en edad avanzada que experimentan procedimientos quirúrgicos invasivos tales como artroplastias de cadera se beneficiarían de cualquier tratamiento profiláctico que mejorase su estabilidad hemodinámica durante la intervención quirúrgica. Además, dichos pacientes con frecuencia no son candidatos adecuados para ANH, y aumentando su estabilidad hemodinámica cabría esperar que disminuya su necesidad de transfusiones utilizando sangre de donantes.

La utilización de expansores de plasma y reposiciones de la volemia para mantener la estabilidad hemodinámica está generalizada. Sin embargo, estas soluciones que no transportan oxígeno solamente diluyen la capacidad de oxígeno de la sangre, incluso sin ANH simultáneo, y pueden de hecho producir inestabilidad hemodinámica en algunos casos. Además de los expansores de plasma y de las reposiciones de la volemia, se han sugerido también soluciones cristaloides para su utilización en el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica. Sin embargo, la administración de estas soluciones puede dar como resultado una excesiva retención de agua y edema, que puede producir además fluctuaciones en las propiedades hemodinámicas.

Por consiguiente, hay necesidad de métodos para aumentar la estabilidad hemodinámica que puede producir episodios hipotensores transitorios que no disminuyen la capacidad de transporte de oxígeno intrínseca de la sangre. De acuerdo con este objetivo, la presente invención se refiere a un procedimiento de aumentar la estabilidad hemodinámica administrando las composiciones que comprenden transportadores de oxígeno basados en la hemoglobina tales como las hemoglobinas modificadas con óxido de polialquileno formuladas especialmente.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la utilización de una composición en el tratamiento de...

1. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) con una afinidad por el oxígeno superior a la de la sangre completa para su utilización en un método de aumento de la estabilidad hemodinámica de un paciente normovolémico sometido a intervención quirúrgica.

2. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) con una afinidad por el oxígeno superior a la de la sangre completa según la reivindicación 1, para su utilización en un método para aumentar la estabilidad hemodinámica de un paciente normovolémico que está siendo sometido a intervención quirúrgica que comprende:

a) administrar una composición que contiene un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) a un paciente en relación con la intervención quirúrgica; y

b) controlar la estabilidad hemodinámica del paciente.

3. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la composición se administra antes de la intervención quirúrgica.

4. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la composición se administra durante la intervención quirúrgica.

5. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la composición se administra después de la intervención quirúrgica.

6. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la etapa b) se lleva a cabo antes de la intervención quirúrgica.

7. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la etapa b) se lleva a cabo durante la intervención quirúrgica.

8. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la etapa b) se lleva a cabo después de la intervención quirúrgica.

9. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según la reivindicación 2, en el que la etapa b) el control de la presión sanguínea del paciente.

10. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la estabilización hemodinámica se caracteriza porque el paciente mantiene una presión sistólica por encima de 90 mm Hg.

11. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el método comprende además el aumento de la descarga de oxígeno como medida preventiva para impedir la inestabilidad hemodinámica asociada a la intervención quirúrgica.

12. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el HBOC comprende además una hemoglobina natural modificada con óxido de polialquileno.

13. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el HBOC comprende además una hemoglobina sintética modificada con óxido de polialquileno.

14. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el HBOC comprende además hemoglobina recombinante.

15. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el HBOC comprende además hemoglobina humana.

16. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el HBOC comprende además hemoglobina humana de un animal no humano.

17. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el HBOC tiene una afinidad por el oxígeno mayor que el doble que la sangre completa.

18. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el HBOC tiene un P50 entre 4 y 15.

19. Un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC) para su utilización en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el HBOC comprende además hemoglobina que ha sido modificada por el enlace covalente de polietilenglicol activado con maleimidilo.

20. Utilización de un transportador de oxígeno basado en la hemoglobina (HBOC), que tiene una afinidad por el oxígeno mayor que la sangre completa, en la preparación de un medicamento para aumentar la estabilidad hemodinámica de un paciente normovolémico que está siendo sometido a intervención quirúrgica.

21. Utilización según la reivindicación 20, en el que el medicamento además aumenta la descarga de oxígeno como medida preventiva para impedir la inestabilidad hemodinámica asociada a la intervención quirúrgica.