Uso de un anticuerpo anti-alpha4 o un fragmento de unión a alpha4 del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de la médula espinal

Métodos de tratamiento de lesión isquémica o hemorrágica del sistema nervioso central usando antagonistas anti-integrinas a4.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo anti-a4 a un fragmento de unión a a4 del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de la médula espinal. La presente invención divulga en general, el uso de anticuerpos anti-a4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesión aguda del sistema nervioso central (SNC). En particular, la invención divulga el uso de anticuerpos anti-integrinas a4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de daño en el SNC producido por traumatismo craneoencefálico, lesión de la médula espinal o ictus, incluyendo lesiones isquémicas y hemorrágicas. El anticuerpo anti-integrina a4 elegido se puede usar como el único agente terapéutico o en combinación con otros agentes farmacológicos.

Antecedentes de la invención

Las lesiones agudas del sistema nervioso central (SNC) abarcan una amplia variedad de lesiones médicas y traumáticas al cerebro y la médula espinal. Por ejemplo, el ictus es la tercera causa principal de muerte en el mundo desarrollado, sucediendo un ictus aproximadamente cada minuto en los Estados Unidos. La tasa de mortalidad es alrededor del 30% pero más de 4 millones de supervivientes de ictus están vivos hoy día, la mayoría de estos individuos tienen grados variables de discapacidad. Los ensayos clínicos tienen aún que demostrar neuroprotección en el ictus isquémico (es decir, ictus relacionado con la interrupción del flujo sanguíneo debido a la formación de coagulo/trombo) y médula espinal. La terapia trombolítica (definida como el uso de un agente que produce la disolución o destrucción de un trombo) tiene muchas limitaciones, pero permanece como la única forma aprobada de tratamiento para ictus isquémico agudo. Las estrategias actuales que se están probando en clínica para inhibir la lesión cerebral isquémica se dirigen a mecanismos excitotóxicos, daño neuronal asociado con óxido nítrico y daño en la membrana celular neuronal asociado a isquemia. Las estrategias de investigación preclínica también se dirigen a mecanismos antiapoptóticos y antiinflamatorios.

Las respuestas patofisiológicas al traumatismo craneoencefálico o TCE (por ejemplo, traumatismo cerebral producido por, entre otras cosas accidentes en la cabeza o heridas en la cabeza) son similares en muchos aspectos a las del ictus y se están tomando planteamientos similares para desarrollar agentes terapéuticos para el tratamiento del TCE. Se puede determinar si un ictus está producido o no por mecanismos isquémicos o hemorrágicos mediante un TAC u otros procedimientos clínicos y el modo de tratamiento posterior dependerá de los resultados de este cribado.

La adhesión celular y el tráfico a través de la superficie de contacto vascular desempeñan un papel esencial en procesos tanto fisiológicos como patofisiológicos de la lesión cerebral aguda. De interés particular en la patología de la lesión cerebral isquémica son los leucocitos polimorfonucleares y las células T, que se han implicado en el desarrollo de daño cerebral después de ictus experimental (Garcia et al 1994, Am. J. Pathol. 144:188; Becker et al, 1997 PNAS 94:10873). Se piensa que la infiltración celular en el cerebro se produce después de la lesión cerebral y puede contribuir a la evolución de la enfermedad. De esta manera, una lesión cerebral secundaria (por ejemplo, transformación hemorrágica, vasoespasmo cerebral) también se puede producir a partir de una lesión cerebral aguda en un sujeto. La lesión de la medula espinal (LME), como el TCE se produce en una población joven saludable pero comparte muchas similitudes patológicas con los cambios que se producen en el cerebro después de un ictus. A la luz de tales mecanismos comunes se están desarrollando planteamientos terapéuticos similares a los del ictus y TCE para el tratamiento de la LME.

Las interacciones célula-célula o célula-matriz están mediadas a través de varias familias de moléculas de adhesión celular, una de tales familias incluye las integrinas. Las integrinas son glicoproteínas estructural y funcionalmente relacionadas que consisten en varios dominios de receptores transmembrana heterodiméricos alfa (alfa 1, alfa 2, hasta alfa 11 en la actualidad) y beta (beta 1 y beta 7) encontrados en varios combinaciones en virtualmente cada tipo de célula de mamífero (para revisiones véase: E. C. Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); D. Cox et al., The Pharmacology of the Integrins Medicinal Research Rev. Vol. 195 (1994) y V. W. Engleman et al., Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets en Ann, Revs. Medicinal Chemistry, Vol. 31, J. A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p. 191). Se han descrito dos integrinas que contienen subunidades alfa4 y se designan alfa4beta1 (VLA-4) y alfa4beta7.

Experimentos previos mostraron el aumento del receptor de alfa4beta1 y alfa4beta7, VCAM-1 en el cerebro después de lesión isquémica, pero no se describieron datos que demuestren un papel funcional en la enfermedad (Jander et al, 1996, J. NeuroImmunol. 70: 75). VLA-4 y alfa4beta7 se expresan en leucocitos mononucleares (véase Lobb y Adams, 1994; J. Clin. Invest. 94:1722).

Soilu-Hanninen et al. (1997, J. Neuroimmunol. 72:95-105) mostraron que la terapia con un anticuerpo monoclonal contra VLA-4 en un modelo de EAE (encefalomielitis alérgica experimental) en ratón disminuyó tanto los signos clínicos como los histopatológicos de EAE, disminuyó la inducción de VCAM-1 en vasos cerebrales y disminuyó la infiltración de células VLA-4⁺ en el cerebro. Yednock et al. (1992, Nature 356:63-66) mostraron que el tratamiento in vivo con anticuerpos contra VLA-4 previno eficazmente la acumulación de leucocitos y el desarrollo de EAE en un modelo en rata, y se menciona que VLA-4 tiene un papel prominente en la adhesión de leucocitos a las vénulas cerebrales inflamadas en un modelo de EAE.

Sería útil desarrollar métodos de miembros antagonizantes de la familia de integrinas en este contexto. Además, sería útil desarrollar una modalidad terapéutica para el ictus que sea eficaz tanto si la lesión es isquémica como hemorrágica.

Compendio de la invención

Hasta la presente divulgación no se había definido el papel patológico de las integrinas que contienen la subunidad alfa4 en la lesión del SNC (por ejemplo, isquemia cerebral).

La presente solicitud se refiere a los siguientes aspectos:

Aspecto 1. Uso de un anticuerpo anti-a4 o un fragmento de unión a a4 del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de médula espinal.

Aspecto 2. El uso del aspecto 1, en donde la composición farmacéutica comprende además un agente farmacológico.

Aspecto 3. El uso del aspecto 2, en donde el agente es un agente neuroprotector.

Aspecto 4. El uso del aspecto 2, en donde el agente es un agente antiinflamatorio.

Aspecto 5. El uso del aspecto 2, en donde el agente es un esteroide.

Aspecto 6. El uso del aspecto 2, en donde el agente es una citoquina o un factor de crecimiento.

Aspecto 7. El uso del aspecto 3, en donde el agente neuroprotector es un antagonista de un receptor, el receptor seleccionado del grupo que consiste en: receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), receptor de glicina, receptor canal de calcio, receptor B2 de bradiquinina y receptor canal de sodio.

Aspecto 8. El uso del aspecto 4, en donde el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en interleuquina-1 y miembros de la familia del factor de necrosis tumoral.

Aspecto 9. El uso del aspecto 3, en donde el agente neuroprotector es un agonista de un receptor, el receptor seleccionado del grupo que consiste en: receptor B1 de bradiquinina, receptor del ácido a-aminobutírico (GABA) y receptor A1 de adenosina.

Aspecto 10. El uso del aspecto 2, en donde el agente farmacológico es un agente trombolítico.

Aspecto 11. El uso del aspecto 10, en donde el agente trombolítico se selecciona del grupo que consiste en activador tisular de plasminógeno y uroquinasa.

Aspecto 12. El uso de cualquiera de los aspectos 1 a 11, en donde el anticuerpo...

1. Uso de un anticuerpo anti-a4 o un fragmento de unión a a4 del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de la médula espinal.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además un agente farmacológico.

3. El uso de la reivindicación 2, en donde el agente es un agente neuroprotector.

4. El uso de la reivindicación 2, en donde el agente es un agente antiinflamatorio.

5. El uso de la reivindicación 2, en donde el agente es un esteroide.

6. El uso de la reivindicación 2, en donde el agente es una citoquina o un factor de crecimiento.

7. El uso de la reivindicación 3, en donde el agente neuroprotector es un antagonista de un receptor, el receptor seleccionado del grupo que consiste en: receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), receptor de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), receptor de glicina, receptor canal de calcio, receptor B2 de bradiquinina y receptor canal de sodio.

8. El uso de la reivindicación 4, en donde el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en interleuquina-1 y miembros de la familia del factor de necrosis tumoral.

9. El uso de la reivindicación 3, en donde el agente neuroprotector es un agonista de un receptor, el receptor seleccionado del grupo que consiste en: el receptor B1 de bradiquinina, receptor de ácido ?-aminobutírico (GABA) y receptor A1 de adenosina.

10. El uso de la reivindicación 2, en donde el agente farmacológico es un agente trombolítico.

11. El uso de la reivindicación 10, en donde el agente trombolítico se selecciona del grupo que consiste en activador tisular de plasminógeno y uroquinasa.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el anticuerpo anti-a4 o el fragmento de unión a a4 del mismo es un anticuerpo monoclonal anti-a4 o un fragmento de unión a a4 del mismo.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el anticuerpo anti-a4 o el fragmento de unión a a4 del mismo es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-a4 o un fragmento de unión a a4 del mismo.

14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el anticuerpo anti-a4 o el fragmento de unión a a4 del mismo es un anticuerpo monoclonal humano anti-a4 o un fragmento de unión a a4 del mismo.

15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el anticuerpo anti-a4 o el fragmento de unión a a4 del mismo es un anticuerpo quimérico anti-a4 o un fragmento de unión a a4 del mismo.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el fragmento de unión a a4 es un fragmento Fab, Fab', F(ab')2 o Fv.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el anticuerpo anti-a4 o el fragmento de unión a a4 del mismo es un anticuerpo anti-a4 específico de epítopo B o un fragmento de unión a a4 del mismo.

18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el anticuerpo anti-a4 o el fragmento de unión a a4 del mismo está unido a una molécula de polímero.