Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20.

Utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano,

en la que el medicamento es para la administración al paciente humano en una dosis de 500 a 1.500 mg/m2.

Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 5

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, en la que el medicamento es para la administración al paciente humano en una dosis de 500 a 1500 mg/m2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha informado previamente del uso de anticuerpos contra CD20 como agentes diagnósticos y/o terapéuticos en linfoma de células B. El CD20 es un marcador o una diana útil para linfomas de células B puesto que este antígeno se expresa a densidades muy elevadas sobre la superficie de células B malignas, es decir, aquellas células B en las que una incesante proliferación puede dar lugar a linfomas de células B.

El CD20, o Bp35, es un antígeno de diferenciación restringido a linfocitos B que se expresa durante el desarrollo temprano de células pre-B y permanece hasta la diferenciación de las células en el plasma. Se cree que la molécula CD20 puede regular una etapa en el proceso de activación de células B que es necesaria para la iniciación del ciclo y la diferenciación celular. Además, como se ha indicado, CD20 se expresa a niveles muy elevados en células B neoplásicas ("tumorales") .

Terapias presentadas con anterioridad que implican anticuerpos dirigidos contra CD20 han implicado la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20 terapéutico solo o junto con un segundo anticuerpo dirigido contra CD20 radiomarcado, o un agente quimioterapéutico.

De hecho, el Organismo federal estadounidense para fármacos y medicamentos (FDA) ha aprobado el uso terapéutico de uno de esos anticuerpos terapéuticos dirigido contra CD20, el RITUXAN®, para su uso en el tratamiento para recaídas en el linfoma no Hodgkin (NHL) de bajo grado previamente tratado. Además, se ha sugerido el uso de RITUXAN® en combinación con un anticuerpo dirigido contra CD20 murino radiomarcado para el tratamiento de linfoma de células B.

No obstante, aunque se ha informado de que los anticuerpos dirigidos contra CD20 y, en particular, el RITUXAN® son eficaces para el tratamiento de linfomas de células B, tales como linfoma no Hodgkin, sería beneficioso si se pudieran desarrollar tratamientos eficaces con anticuerpos para otras neoplasias. Más específicamente, sería beneficioso si se pudieran usar anticuerpos dirigidos contra CD20 en el tratamiento de otros tipos de neoplasias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se establece en las reivindicaciones. La memoria se refiere a un nuevo tratamiento para 45 neoplasias hematológicas caracterizadas por un elevado número de células tumorales en la sangre que implica la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo dirigido contra CD20. En las realizaciones preferidas, dicho anticuerpo dirigido contra CD20 comprenderá un anticuerpo quimérico, humanizado o humano dirigido contra CD20 humano. Ejemplos de dichas afecciones malignas hematológicas incluyen leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL) , leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin transformado.

De este modo, un objeto de la memoria es proporcionar un nuevo tratamiento para neoplasias hematológicas que comprende la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20.

Un objetivo más específico de la memoria es proporcionar un nuevo tratamiento para la leucemia 55 prolinfocítica de células B (B-PLL) , leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin transformado que comprende la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20.

[00010] Un objetivo aún más específico de la memoria es tratar la leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL)

o la leucemia linfocítica crónica (CLL) que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 60 RITUXAN®.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[00011] La presente memoria se refiere al descubrimiento de que las neoplasias hematológicas y, en

particular, aquellas caracterizadas por recuentos elevados de células tumorales en la sangre se pueden tratar eficazmente mediante la administración de un anticuerpo terapéutico dirigido contra CD20. Estas neoplasias incluyen, en particular, CLL, B-PLL y linfoma transformado no Hodgkin.

[00012] Este descubrimiento es sorprendente a pesar del gran éxito notificado del RITUXAN® para el tratamiento de la recaída en linfoma no Hodgkin de bajo grado previamente tratado. En particular, este descubrimiento es sorprendente dado el elevadísimo recuento de células tumorales observadas en esos pacientes, y también dado el hecho de que esas células malignas, por ejemplo, las células de la CLL, normalmente no expresan el antígeno CD20 a las elevadas densidades que son características de algunos linfomas de células B, tales como la recaída en linfoma no Hodgkin de bajo grado previamente tratado. En consecuencia, no se podría haber predicho de manera razonable que el antígeno CD20 constituiría una diana apropiada para terapia terapéutica con anticuerpos de esas neoplasias.

[00013] El tratamiento de neoplasias hematológicas, tales como CLL, B-PLL y el linfoma no Hodgkin transformado, según la memoria, comprenderá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo dirigido contra CD20, cuya administración se puede llevar a cabo solo o junto con otro tratamiento (s) , por ejemplo, quimioterapia, radioterapia (por ejemplo, irradiación completa del cuerpo, o tratamiento con anticuerpos radiomarcados) . Además, la terapia de combinación con citocinas puede ser útil para regular por exceso el CD20 sobre la superficie de las células de linfoma.

[00014] En la realización preferida, el anticuerpo dirigido contra CD20 se unirá a CD20 con afinidad elevada, es decir que varía de 10-5 a 10-9 M. Preferiblemente, el anticuerpo dirigido contra CD20 comprenderá un anticuerpo quimérico, de primate, primatizado®, humano o humanizado. Además, la memoria abarca la utilización de fragmentos de anticuerpos, por ejemplo, de Fab, Fv, Fab, F (ab) 2 y agregados de los mismos.

[00015] Un anticuerpo quimérico pretende referirse a un anticuerpo con regiones variables no humanas y regiones constantes humanas, más habitualmente regiones variables de roedor y regiones constantes humanas.

[00016] Un anticuerpo primatizado® se refiere a un anticuerpo con regiones variables de primate, por ejemplo, de CDR, y regiones constantes humanas. Preferiblemente, dichas regiones variables de primate derivan de un mono del viejo mundo.

[00017] Un anticuerpo humanizado se refiere a un anticuerpo con regiones armazón y constantes sustancialmente humanas y regiones determinantes de complementariedad (CDR) no humanas. "Sustancialmente"

se refiere al hecho de que los anticuerpos humanizados mantienen habitualmente al menos varios residuos de armazón donantes (de anticuerpo parental no humano de donde se derivan las CDR) .

[00018] Los procedimientos para la producción de anticuerpos quiméricos, de primates, primatizados®, humanizados y humanos son muy conocidos en la materia. Véanse, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.530.101, 40 expedida a Queen y col., la patente de EE.UU. 5.225.539, expedida a Winter y col., las patentes de EE.UU.

4.816.397 y 4.816.567, expedidas a Boss y col., y Cabilly y col., respectivamente.

[00019] La selección de las regiones constantes humanas puede ser significativa para la eficacia terapéutica del anticuerpo dirigido contra CD20 en cuestión. En la realización preferida, el anticuerpo dirigido contra CD20 en 45 cuestión comprenderá regiones constantes humanas, gamma 1 o gamma 3 y, más preferiblemente, regiones constantes gamma 1 humanas. La utilización de anticuerpos dirigidos contra CD20 gamma 1 como agentes terapéuticos se describe en la patente de Estados Unidos No. 5.500.362, concedida a Robinson y otros.

[00020] Los procedimientos para fabricar anticuerpos humanos también son conocidos e incluyen, a modo de 50 ejemplo, la producción en ratones SCID y la inmunización in vitro.

[00021] Como se ha indicado, un anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 particularmente preferido es el RITUXAN®, que es un anticuerpo quimérico gamma 1 dirigido contra CD20 humano. La secuencia de aminoácidos completa y la secuencia de ácidos nucleicos correspondientes para este anticuerpo se pueden encontrar en la 55 patente de EE.UU. 5.736.137. Este anticuerpo, que se produce en un sistema... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, en la que el medicamento es para la administración al paciente humano en una dosis de 500 a 1.500 mg/m2.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el medicamento es para utilizar en combinación con quimioterapia.

3. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo quimérico.

4. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humanizado. 15

5. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humano.

6. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 comprende 20 un fragmento de anticuerpo que se une a CD20.

7. Utilización, según la reivindicación 3, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es rituximab.

8. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el paciente es refractario a un tratamiento 25 previamente administrado para la leucemia linfocítica crónica.

9. Anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas para utilizar en un procedimiento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, comprendiendo el procedimiento administrar el anticuerpo al paciente humano en una dosis de 500 a 1.500 mg/m2.

10. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9, en el que el procedimiento comprende administrar el anticuerpo en combinación con quimioterapia.

11. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra 35 CD20 es un anticuerpo quimérico.

12. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humanizado.

13. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humano.

14. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 comprende un fragmento de anticuerpo que se une a CD20. 45

15. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 11, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es rituximab.

16. Anticuerpo para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que el paciente es refractario a

un tratamiento previamente administrado para la leucemia linfocítica crónica. 50