LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITE TRATAR LOS SINTOMAS DE LA DIABETES EN UN SUJETO DIABETICO.

SEGUN EL PROCEDIMIENTO, SE ADMINISTRA A UN SUJETO UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN AGENTE QUE INHIBE LA FIJACION DE LOS PRODUCTOS TERMINALES DE LA GLICOSILACION AVANZADA EN UN RECEPTOR DE DICHOS PRODUCTOS TERMINALES, DE FORMA QUE SE TRATEN LOS SINTOMAS CRONICOS DE LA DIABETES EN EL SUJETO

Método para tratar la cicatrización de heridas de pacientes diabéticos.

Antecedentes de la invención

En toda esta aplicación, se hace referencia a varias publicaciones por el autor y la fecha. Las citaciones completas para estas publicaciones se pueden encontrar en una lista alfabéticamente al final de la especificación justo antes de las reivindicaciones. Las divulgaciones de estas publicaciones en su totalidad describen el estado de la técnica como lo conoce el experto en la materia.

La cicatrización ineficaz de heridas es un problema serio en diabetes, que contribuye a la morbilidad aumentada (Reynolds, 1985; Galloway y Shuman, 1963; y Pearl y Kanat, 1988). La respuesta reparadora en la cicatrización de heridas está orquestada por elementos celulares múltiples que trabajan juntos de muchas maneras, incluyendo infiltración de la lesión por células efectoras inflamatorias. Después de esto, los elementos fibroblásticos junto a las células efectoras inflamatorias proporcionan mecanismos antibacterianos y fomentan la eliminación de tejido necrótico, así como el depósito de tejido conjuntivo nuevo. Un trastorno fundamental del metabolismo de glucosa podría perturbar estos procesos protectores complejos e interactivos. Se ha sugerido en trabajos anteriores que la disfunción celular en la cicatrización diabética implica la función deficiente de neutrófilos (Bagdade et al., 1978; Nolan et al., 1978; y Mowat y Baum, 1971), infiltración retrasada de la herida con células inflamatorias (Greenhalgh et al., 1990 y Fahey et al., 1991), producción de colágeno disminuida (Goodson y Hunt, 1977 y Goodson y Hunt, 1986) y actividad disminuida de factores de crecimiento endógenos, tal como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (Giardino et al., 1994), que podría proporcionar una base para una formación más lenta de tejido de granulación y cierre de la herida.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona el uso de un agente para la producción de un medicamento para mejorar la cicatrización de heridas en un sujeto diabético, en donde el agente es un polipéptido que comprende los dos tercios extracelulares del receptor para productos finales de glucación avanzada.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Efecto de sRAGE en la cicatrización de heridas en el ratón genéticamente diabético db+/db+. Se creó una herida de espesor total de 1,5 x 1,5 cm en los lomos de ratones db+/db+ o ratones control, heterocigotos db+/m+ y se cubrieron con TEGADERM®. Las heridas diabéticas se trataron con solución salina tamponada en fosfato (PBS) directamente bajo el TEGADERM® a diario durante 7 días empezando el día 3 después de la cirugía o con sRAGE (200 ng). El área de la herida se midió en la línea base hasta el día 21 colocando una cubierta de vidrio sobre el área de la herida, calcando el área de la herida y poniendo esta información en un ordenador para calcular el porcentaje de cierre de la herida como función del tiempo. El eje izquierdo representa el porcentaje de cierre de la herida.

Figura 2. La administración de sRAGE al ratón genéticamente diabético db+/db+ mejora la cicatrización de heridas: estudios de respuesta a la dosis. Se crearon las heridas como anteriormente y se trataron desde el día 3 hasta el 9 con sRAGE (bien 2.000, 200 ó 20 ng/día) o con solución salina tamponada con fosfato. En el día 10, se midió el área de la herida y se comparó con el área inicial de herida como anteriormente. Los resultados se presentan como las veces de incremento en el porcentaje de cicatrización comparado con los ratones tratados con solución salina tamponada con fosfato (definido como uno en la figura). Se muestran todos los análisis estadísticos comparando la cicatrización de la herida en presencia de diferentes dosis de sRAGE frente al tratamiento de heridas diabéticas con solución salina tamponada con fosfato.

Figuras 3A y 3B. Epítopos inmunorreactivos de AGE en las heridas de ratones diabéticos (db+/db+). Se extirparon las heridas de espesor total de 1,5 x 1,5 cm creadas en los lomos de ratones diabéticos (ratones db+/db+; figura 3A) y ratones no diabéticos (db+/m+; figura 3B), se fijaron y las secciones se tiñeron con IgG anti-AGE purificada por afinidad. Aumento: 200X.

Descripción detallada de la invención

La presente especificación divulga un método para tratar síntomas de diabetes en un sujeto diabético que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de sRAGE a fin de tratar los síntomas de diabetes en el sujeto. Los síntomas pueden comprender cicatrización anormal de heridas, síntomas de infarto de miocardio, síntomas de ictus, síntomas de enfermedad vascular periférica, amputación, síntomas de enfermedad renal, insuficiencia renal, ceguera, neuropatía, inflamación o impotencia.

La presente especificación divulga un método para tratar síntomas de diabetes en un sujeto diabético que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión de productos finales de glucación avanzada a cualquier receptor para productos finales de glucación avanzada a fin de tratar los síntomas de diabetes en el sujeto. Según este método, el agente puede comprender un polipéptido, un peptidomimético, una molécula orgánica, un hidrato de carbono, un lípido, un anticuerpo o un ácido nucleico. Según este método, el polipéptido puede comprender un polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo, un receptor para un polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo, un receptor soluble para polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo. Según este método, el anticuerpo puede comprender un anticuerpo anti-RAGE o un fragmento F(ab')₂ anti-RAGE. Según este método, la cantidad terapéuticamente eficaz puede comprender una dosis desde alrededor de 200 ng/día/kg de peso corporal hasta alrededor de 200.000 ng/día/kg de peso corporal o desde alrededor de 50 ng/día/kg de peso corporal hasta alrededor de 500.000 ng/día/kg de peso corporal.

La presente especificación divulga un método para mejorar la cicatrización de heridas en un sujeto diabético que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión de productos finales de glucación avanzada a un receptor para productos finales de glucación avanzada, durante un periodo de tiempo suficiente en una cantidad suficiente a fin de mejorar la cicatrización de heridas en el sujeto.

Según este método, el agente puede comprender un polipéptido, un peptidomimético, una molécula orgánica, un hidrato de carbono, un lípido, un anticuerpo o un ácido nucleico. El polipéptido de esta invención puede comprender un polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo, un receptor para un polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo, un receptor soluble para polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo.

En una forma de realización de este método, la administración puede comprender la administración diaria desde alrededor del día de la herida hasta alrededor de diez días después de la herida. La presente invención proporciona que la cantidad suficiente comprende una dosis desde alrededor de 10 ng/día/kg de peso corporal hasta alrededor de 500.000 ng/día/kg de peso corporal o una dosis desde alrededor de 150 ng/día/kg de peso corporal hasta alrededor de 200.000 ng/día/kg de peso corporal.

La presente especificación divulga un método para tratar los síntomas de diabetes en un sujeto diabético que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, agente que inhibe la unión de productos finales de glucación avanzada a cualquier receptor para productos finales de glucación avanzada a fin de tratar los síntomas de la diabetes en el sujeto.

Según este método, el agente puede ser un polipéptido, un peptidomimético, una molécula orgánica, un hidrato de carbono, un lípido, un anticuerpo o un ácido nucleico. En el caso de polipéptidos, el polipéptido puede ser un polipéptido producto final de glucación avanzada (AGE) o una parte del mismo, un receptor para un polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo, un receptor soluble para polipéptido producto final de glucación avanzada o una parte del mismo, por ejemplo RAGE soluble, o un polipéptido recombinante. El polipéptido se puede sintetizar químicamente...

1. Uso de un agente para la producción de un medicamento para mejorar la cicatrización de heridas en un sujeto diabético, en donde el agente es un polipéptido que comprende los dos tercios extracelulares del receptor para el producto final de la glucación avanzada.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra a través de inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; distribución mediada por liposomas; o distribución tópica, nasal, oral, anal, ocular u ótica.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra a diario.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde el agente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es desde 10 ng/día/kg de peso corporal hasta 500.000 ng/día/kg de peso corporal.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es desde 200 ng/día/kg de peso corporal hasta 200.000 ng/día/kg de peso corporal.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es desde 150 ng/día/kg de peso corporal hasta 200.000 ng/día/kg de peso corporal.

8. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra a diario desde el día de la herida hasta diez días después de la herida.