METODO PARA LA ELABORACION DE DIAMIDAS DE ACIDO SULFONICO.

Método para la preparación de diamidas de ácido sulfónico mediante reacción de haluros de ácido sulfamídico de aminas primarias o secundarias,

el cual comprende los siguientes pasos:

i) reacción de una amina primaria o secundaria A1con cantidades al menos equimolares de SO3 o de una fuente de SO3 en presencia de cantidades al menos equimolares de una amina terciaria A2, cada caso con respecto a la amina A1;

ii) reacción de la mezcla obtenida en el paso i) con al menos la cantidad requerida para la esequiometría de una haluro de fósforo; y

iii) reacción del haluro de ácido sulfamídico obtenido en el paso ii) con amoniaco

Método para la elaboración de diamidas de ácido sulfónico.

La invención se refiere a un método para la elaboración de diamidas de ácido sulfónico.

Los haluros de ácido sulfamídico de aminas primarias o secundarias son etapas intermedias interesantes para la elaboración de principios activos con unidades estructurales de sulfonamida o sulfonildiamida. Puede encontrarse una sinopsis de los cloruros de ácido alquilosulfamídico y su uso en G. Hamprecht et al. Angew. Chem. 93, (1981), páginas 151-163.

Básicamente, pueden elaborarse cloruros de ácido sulfamídico mediante reacción de cloruros de monoalquilamonio con cloruro de sulfonilo, en lo sucesivo también cloruro de sulfurilo (Acta Chem. Scand. 19, (1963), página 2141, así como DE-A1242627). En este método son desventajosos los tiempos largos de reacción. Adicionalmente, el uso de cloruro de sulfonilo conduce a un gran número de reacciones secundarias. En el caso de las aminas de cadena larga domina, por ejemplo, el efecto de clorinación del cloruro de sulfonilo, de modo que por este camino no son accesibles los cloruros de sulfamoilo de este tipo.

También se ha hecho uso de estos métodos en WO 98/28280, WO 00/18770, WO 01/64808 y Bull. Soc. Chim. Belg. 93, 1984, pág. 920 para la elaboración de cloruro de ácido N-metoxietil-N-metilsulfamídico, cloruro de ácido N-cianoetil-N-metilsulfamídico, cloruro de ácido N-alil-N-metilsulfamídico y cloruro de ácido bis-N-alilsulfamídico. Los rendimientos encontrados son generalmente bajos.

De la DE-A 2164176 y de la EP-A 11794 se conocen métodos para la elaboración de haluros de ácido sulfamídico de la fórmula

R-NH-SO₂X,

en la cual R representa un residuo alifático o cicloalifático y X significa un átomo de halógeno, en los que se hace reaccionar un ácido de sulfamida de la fórmula general R-NH-SO₃H, en la que R tienen el significado previamente nombrado, con un haluro de ácido de fósforo. Los ácidos de sulfamida empleados como materiales de partida se preparan mediante reacción de isocianatos R-N=C=O con ácido sulfúrico o por reacción de ureas disustituidas con óleum. Por una parte, es desventajoso que estos métodos partan de productos de partida comparativamente caros y dispendiosos de producir. Además, este método solo es adecuado para la preparación de aquellos haluros de ácido de sulfamida que tienen en el átomo de nitrógeno un residuo de hidrocarburo comparativamente inerte debido a las condiciones requeridas para la reacción (ácido sulfúrico u óleum). Este método no es adecuado para la preparación de haluros de ácido de sulfamida que tienen grupos reactivos, por ejemplo enlaces dobles olefínicos o enlaces triples, grupos cianoalquilo, grupos alcoxialquilo o grupos carbonilo aldehídicos.

R. Wegler et al. describen en J. Liebigs Ann. Chem. (1959), 624, páginas 25-29, la preparación de cloruros de ácido N,N-dialquilsulfamídicos, convirtiendo primero mediante tratamiento con cloro a las aminas secundarias o sus hidrocloruros en las N-cloraminas, las cuales se convierten luego en los cloruros de sulfamida mediante reacción con dióxido de azufre en presencia de cloro. Como alternativa de esto se describe la reacción de dialquilaminas con dióxido de azufre en tetracloro carbono con la reacción subsiguiente con cloro de los ácidos de tioamida obtenidos en este caso para dar cloruros de ácido sulfoamídico. Lo desventajoso en ambos métodos es el uso de cloro elemental por lo cual el método se limita a aquellas aminas que no tienen grupos reactivos frente al cloro. Además, en la primera variante de método se genera como intermedio una N-cloramina muy inestable que es muy problemática en su manipu-lación.

En la patente alemana 946710 se describe la preparación de cloruros de ácido sulfamídico mediante reacción de cloruros de ácido carbamínico con trióxido de azufre.

R.E. Olson et al., J. Med. Chem. (1999), 42, pág. 1189 describe la preparación de cloruro de isobutilsulfamida a partir de isobutilamina, donde primero se hace reaccionar isobutilamina con ácido clorosulfónico y la sal de isobutilamonio del ácido de isobutilsulfamida, obtenida en este caso, se hace reaccionar con pentacloruro de fósforo. Sin embargo, los rendimientos obtenidos en tal caso no son satisfactorios.

Si bien una gran cantidad de métodos para producir cloruros de ácido sulfamídico son conocidos del estado de la técnica, hasta ahora no se ha logrado proporcionar un método eficiente para la preparación de cloruros de ácido sulfamídico que no se limite a la preparación de cloruros de ácido sulfamídico de aminas inertes, las cuales no tienen los grupos reactivos arriba mencionados, y en el cual puedan emplearse las aminas directamente como materiales de partida. De esta manera, el problema en el que se fundamenta la presente invención es suministrar un método así.

Se ha encontrado sorprendentemente que este problema se resuelve mediante un método en el que primero se hace reaccionar una amina primaria o secundaria con cantidades al menos equimolares de trióxido de azufre o una fuente de trióxido de azufre en presencia de cantidades al menos equimolares de una amina terciaria y la sal de amonio de ácido amidosulfónico obtenida en este caso se hace reaccionar con la cantidad, al menos necesaria para la estequiometria, de un haluro de fósforo.

Los haluros de ácido sulfamídico obtenidos según el método según la invención se convierten en las correspondientes amidas de ácido sulfamídico (= diamidas de ácido sulfónico) de manera análoga a los métodos conocidos mediante reacción con amoniaco. La reacción proporciona los compuestos con altos rendimientos. Amidas de ácido sulfamídico de este tipo se han producido hasta ahora mediante hidrólisis parcial de isocianato de ácido clorosulfónico para dar la amida de ácido clorosulfónico Cl-SO₂-NH₂ y a continuación por reacción de la amida de ácido clorosulfónico con una amina primaria o secundaria (véase por ejemplo WO00/83459). Sin embargo, las amidas de ácido sulfamídico pueden obtenerse de esta manera solo con rendimientos moderados de regularmente < 50%. Además, el método exige el uso del isocianato de clorosulfonilo altamente reactivo, muy susceptible frente a la humedad y costoso. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un método para la preparación de diamidas de ácido sulfónico mediante:

i) reacción de una amina primaria o secundaria A1 con cantidades al menos equimolares de SO₃ o de una fuente de SO₃ en presencia de cantidades al menos equimolares de una amina terciaria A2, cada caso con respecto a la amina A1, y

ii) conversión de la mezcla de reacción obtenida en el paso i) con al menos la cantidad requerida para la estequiometria de un haluro de fósforo y

iii) reacción del haluro de ácido sulfamídico obtenido en el paso ii) con amoniaco.

El método según la invención para la preparación de las sulfodiamidas proporciona las correspondientes diamidas de ácido sulfónico con rendimientos muy altos y por lo tanto es objeto de la presente invención. No es obligatorio usar isocianato de clorosulfonilo en este método.

El método según la invención se describe de la mejor manera mediante la ecuación de reacción mostrada en el esquema 1.

Esquema 1

En el esquema 1 R¹R²-NH representa una amina primaria o secundaria A1, A2 representa una amina terciaria y Hal representa un átomo de halógeno que se ha transferido desde el haluro de fósforo.

Ejemplos de aminas primarias o secundarias adecuadas son aquellas de las fórmulas IA y IB

en la cual

R¹ y R² independientemente uno de otro representan alquilo de C₁-C₂₀, alquenilo de C₂-C₂₀ o alquinilo de C₂-C₂₀, los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos por CN, NO₂, alcoxi de C₁-C₄,...

1. Método para la preparación de diamidas de ácido sulfónico mediante reacción de haluros de ácido sulfamídico de aminas primarias o secundarias, el cual comprende los siguientes pasos:

i) reacción de una amina primaria o secundaria A1con cantidades al menos equimolares de SO₃ o de una fuente de SO₃ en presencia de cantidades al menos equimolares de una amina terciaria A2, cada caso con respecto a la amina A1;

ii) reacción de la mezcla obtenida en el paso i) con al menos la cantidad requerida para la esequiometría de una haluro de fósforo; y

iii) reacción del haluro de ácido sulfamídico obtenido en el paso ii) con amoniaco.

2. Método según la reivindicación 1, donde se emplea al menos 2 mol de una amina terciaria A2 por mol de amina A1.

3. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde se usa 1,1 mol de SO₃ o de una fuente de SO₃ por mol de amina A1.

4. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde en el paso i) se emplea SO₃ o un producto de adición de una amina terciaria A2 a SO₃ en calidad de fuente de SO₃.

5. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde la amina terciaria es un compuesto de piridina.

6. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde el haluro de fósforo se selecciona entre cloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo.

7. Método según la reivindicación 6, donde la cantidad de haluro de fósforo es de 1 hasta 3 mol por mol de amina A1.

8. Método según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, donde el cloruro de fósforo se selecciona de pentacloruro de fósforo.

9. Método según la reivindicación 8, donde la cantidad de compuesto de fósforo es de 0,5 hasta 1 mol por mol de amina A2.

10. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde el paso ii) se realiza sin aislamiento de la sal de amonio de ácido amidosulfónico agregando el haluro de fósforo a la mezcla de reacción obtenida en el paso i).

11. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde la amina secundaria tiene la siguiente fórmula IB:

(IB)H-NR¹R²

en la cual

R¹ y R² independientemente uno de otro representan alquilo de C₁-C₂₀, alquenilo de C₁-C₂₀ o alquinilo de C₂-C₂₀, los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos por alcoxi de C₁-C₄, alquiltio de C₁-C₄, CN, NO₂, formilo, alquilcarbonilo de C₁-C₄, alcoxicarbonilo de C₁-C₄, alquilaminocarbonilo de C₁-C₄, dialquilaminocarbonilo de C₁-C₄, alquilsulfinilo de C₁-C₄, alquilsulfonilo de C₁-C₄, cicloalquilo de C₃-C₁₀, fenilo, el cual a su vez puede tener 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C₁-C₄, alcoxi de C₁-C₄, fluoralquilo de C₁-C₄, alquiloxicarbonilo de C₁-C₄, trifluormetilsulfonilo, formilo, nitro o ciano, haloalquilo de C₁-C₂₀, haloalquenilo de C₂-C₂₀, haloalquinilo de C₂-C₂₀, cicloalquilo de C₃-C₁₀, cicloalquenilo de C₅-C₁₀, heterociclilo con uno hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, fenilo o naftilo, donde heterociclilo, fenilo o naftilo pueden tener a su vez 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C₁-C₄, alcoxi de C₁-C₄, fluoralquilo de C₁-C₄, alquiloxicarbonilo de C₁-C₄, trifluormetilsulfonilo, formilo, nitro o ciano, R1 y R2 también pueden formar conjuntamente un heterociclo de 5 hasta 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado el cual puede estar sustituido a su vez por alquilo de C₁-C₄, alcoxi de C₁-C₄ y/o haloalquilo de C₁-C₄, y puede tener, en calidad de miembros de anillo, uno ó 2 grupos carbonilo, grupos tiocarbonilo y/o uno o dos otros heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

12. Método según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de compuestos de la fórmula general IV,

en la cual n representa 0 ó 1, Het significa un heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, el cual puede tener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y opcionalmente uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo en calidad de miembros de anillo, R^a representa hidrógeno, flúor o cloro, R^b representa cloro o ciano y A representa un residuo derivado de una amina primaria o secundaria A1, el cual comprende los siguientes pasos:

i) reacción de una amina A1 primaria o secundaria con cantidades al menos equimolares de SO₃ o de una fuente de SO₃ en presencia de cantidades al menos equimolares de una amina terciaria A2, cada vez con respecto a la amina A1, donde se obtiene una sal de amonio de ácido amidosulfónico;

ii) reacción de la sal de amono de ácido amidosulfónico con al menos la cantidad requerida para la estequiometria de un haluro de fósforo, donde se obtiene un haluro de ácido sulfamídico de la amina A1;

iii) reacción del haluro de ácido sulfamídico obtenido en el paso ii) con amoniaco y se obtiene una amida de ácido sulfamídico; y

iv) conversión del producto de reacción del paso iii) con un compuesto de la fórmula general V

en la cual Het, n, R^a y R^b tienen los significados indicados para la fórmula IV e Y representa OH, alcoxi o un átomo de halógeno.

13. Método según la reivindicación 12, donde n = 0 y Het representa un residuo de la fórmula